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1、第四军医大学硕士学位论文桥本甲状腺炎中细胞凋亡与增殖关系的研究姓名：宋民喜申请学位级别：硕士专业：内科学（内分泌代谢疾病）指导教师：姬秋和;张雅萍2001.6.1第四军医大学硕士毕业论文英文缩写字母表A A ( 龃) K 固啪A p a f - IB H lB 取C a s p a s eC KC T LC y t - cD A BD DF ：A P 1F A D Df L ：C EF L mG DH H TI F N YI I ，1 1 3A m i n oa c i da p o p t o s i si n h i b i t o rp r o t e i n i n h i b i t
2、 o ro f a p o p t o s i sp r o t e i na p o p t o s i sp r o t e a s ea c t i v a t i n gf a c t o r - lB c l - 2h o m o l o g ylb a c u l o v i r a li n h i b i t o r yr e p e a tC y s t o i n y la s p a r t a t e - s p o c i f i cp r o t e a s ec y t o k i n ec y t o t o x i cTl y m p h o c y t ec
3、 y t o c b r o m eCD i a m i n o b e n z i d i n ed e a t hd o m a i nF a s - a s s o d a t e c lp h a s p h a t a 黯- lF a s - a s s o c i a t e dd e a t hd o m a i np r o t e i nF A D D 1 i k eI C EF L I C E i n h i b i t o r yp r o t e i nG r a v e s d i s e a s eH u m a ni m m u n o d e f i c i e
4、 n c yv i r u sH a s h J m o t o St h y r o i d i t i sI n t e r f e r o n - YI n t e r l e u k i n e 11 3氨基酸凋亡抑制蛋白抑制凋亡蛋白凋亡蛋白酶活化因子- lB c l 2 同源性1杆状病毒抑制重复( 序列)天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶。简称半胱天冬酶细胞因子细胞毒性T 淋巴细胞细胞色素C二氨基联苯二胺死亡结构域F a s 相关( 蛋白酪氨酸) 磷酸酶- 1F a s 相关死亡结构域蛋白F A D D 样I L ? 1B 转换酶F L I C E 抑制蛋白G r a v e s 病人类免
5、疫缺陷病毒桥本甲状腺炎于扰索Y白细胞介素1B第四军医大学硬士毕业论文I T Li n f i l t r a t i n gTL y m p h o c y t e s浸润T 淋巴细胞M P TN F k BN G FN KN T GR 吣圆P C Dp C N AP E FP o l6P T PS L ET C RT N F T R A Fn m I E Lm i t o c h o n d r i a lp e r m e a b i l i t y 线粒体渗透性转换t r a n s i t i o nn u c l e a rf a e t e rk Bn e r v eg r o w
6、 t hf a c t o rn a t u r a lk i l l e rc e l lN o n t o x i cg o i t e rp o l y ( A D P - r i b o s e ) p o l y m e r a s ep r o g r a m m e de e l ld e a t hp r o l i f e r a t i n gc e l ln u c l e a ra n t i g e n 弹婀岫i l 埘e n h a n c i n gf a c t o rP o l y m e r a s ed e l t ap e r m e a b i l i
7、 t yt r a n s i t i o np o r es y s t e m i cl u p u se v 舛h e m a t o s u sTc e l lr e c e p t o rT u m o rn e c r o s i sf a c t o r - QT N F - r e e e p t o ra s s o c i a t e df a c t o rd e o x y n u e l e o t i d y lm e d i a t e dn i c ke n d核因子k B神经生长因子天然杀伤细胞非毒性甲状腺肿多聚( A D P - 核糖) 聚合酶编程性细胞死亡
8、增殖细胞核抗原渗透性增强因子D N A 聚合酶渗透性转换孔系统性红斑狼疮T 细胞受体肿瘤坏死因子d肿瘤坏死园子受体相关因子脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记= 第四翠I 基大学顽士毕业论文桥本甲状腺炎中细胞凋亡与增殖关系的研究研究生宋民喜指导教师姬秋和，中文摘要，一 【引言浙本甲状腺炎为器官特异性自身免疫性疾病以甲状腺滤泡破坏伴，增生大量淋巴细胞浸润为主要病理改变。近年来研究显示，细胞凋亡在其发病机制中起重要作用，但凋亡与增殖的特征及关系尚不完全明了。月目的：通过观察桥本甲状腺炎中细胞凋亡水平及P C N A 与F a s 、F a s L 、B c l - 2和B a x 的表达及分
9、布关系，了解细胞凋亡与增殖特征。方法：以非毒性甲状腺肿( M 吣。n = 1 6 ) 为对照，采用T U N E L 法检测1 6 例桥本甲状腺炎( H T ) 患者甲状腺标本中的细胞凋亡水平，并用免疫组织化学双重染色方法检测其P C N A 与F a s 、F a s L 、B c l - 2 、B a x 的表达及分布。，结果：T U N E L 阳性率( 即凋亡指数，A I ) 在N T O 组为o 9 + 0 6 4 ，H T组为3 3 9 2 1 4 6 9 ；P C N A 阳性率( 即增殖指数，P I ) 分别为4 2 3 2 3 6 、8 4 5 3 6 1 ；A I P I
10、比值各为0 4 8 土0 8 6 、4 5 2 2 3 7 ，显示A I 、P I 及A F P I比值在H T 组均显著高于N T G 组( P 蘩鞲军黻夫学鹾士毕韭谚文图7H T 中F a s L 强阳性甲状艨滤泡多位于P C N A 多阳性的浸润淋巴维搬附避，茸凳辩癸共袭逸翁鼹( x 4 0 0 )零8N T G 孛B e l - 2 受疫絷色嚣，鼯蛙鲷腿耩多x 4 0 0 )2 毫第四军莲犬学硕士毕业论文图9H T 中B c l 2 强阳性甲状腺滤泡细胞多位于远离淋巴细胞区域( X 2 0 0 )图1 0H T 中P C N A 阳性甲状腺滤泡B c l 2 染色增强多位于P C N
11、A 阳性的浸润淋巴细胞附近其共表达细胞多见( X 4 0 0 )第四军莲大学殛士毕业论文图1 lN T G 中B a x 免疫染色稀少，P C N A 染色强弱不等( X 4 0 0 )图1 2H T 中B a x 强阳性细胞多位于淋巴滤泡附近的甲状艨滤泡，可见共表达细胞( x 4 0 0 )3 0第四军医丈学焉士毕业论空5 讨论凋亡和增殖是两个相互独立又密切联系的细胞学事件，涉及机体组织器官的发生、分化和正常细胞再生以及病变细胞的清除，每一种组织细胞中两者均有一定的平衡关系，是组织器官维持新陈代谢等功能所必需的。有入【2 t 2 7 1 发现正常鼠的甲状腺组织P C N A 与T U N E
12、 L 阳性细胞有一定的比例( o 4 6 ) 。本实验T U N E L 显示：与N T G 组比较，H T 中凋亡水平( A I ) 显著升高( P 懿存在。X I A P 在除夕 周自纲憨羚豹j 箩 毒残冬、雅，b 缀织蟓有表达。D e v c r a u x l 5 0 l 诚实人的X I A P 裂解导致对C a s p a s e 显著特殊性：如裂解二令冀羧之一驹B I R I 2 蜀捧铡F a s 诱芬麴秘妻。 c - m y c 是缀蕤癌基嚣，其3 2第四军医大学爱士毕业论文产物c - M y c 不仅是促进细胞增殖的重要因子，也是介导细胞凋亡的重要成员。c - M y c 在低
13、氧条件下诱导细胞凋亡时，需要F a s F a s L 的参与。c - M y c 可能对抗F a s F a s L 途径中的凋亡抑制因子或( 和) 作为转录因子上调F a s F a s L 的表达，从而介导细胞凋亡。因此c - m y c 与F a s F a s L 凋亡途径存在偶联。c - m y c 诱导细胞增殖与凋亡的双重作用，使两条独立事件又有了共同的中介者根据细胞生存环境的状况通过中介者的表达，以决定细胞表型的改变：细胞增殖或凋亡忙“。是否可形象地称之为一种“开关”，即将两个独立事件网络起来的一个调控点。K a s h i m a 等【1 1 2 】研究G D 认为c m y
14、 c 表达与H L A - D R 、P C N A 高度相关，亦发现H T 中有c - m y c 表达。其作用亦有特研究。H T 中存在着P C N A 与F a s L 共表达现象。有人认为H T 中甲状腺滤泡细胞F a s L 构成性表达1 4 0 矾9 3 1 ，可使甲状腺滤泡细胞成为免疫豁免部位，从而杀死表达F a s 的炎症细胞等。本实验发现l i t 中靠近淋巴细胞附近的甲状腺滤泡细胞F a s L 高表达，这样可逃避细胞毒性T 淋巴细胞的免疫杀伤，而表现为增殖。另外，亦可能通过上面已论述的凋亡负调节或偶联机理使表达F a s L 的甲状腺滤泡细胞呈增殖状态。H T 中B c
15、l 2 和B a x 呈特征性分布。B c l 2 和B a x 的独特分布与凋亡密切相关，其比例可决定凋亡与存活l 嘲。近来认为，B a x 可调解P T P 开启f 7 5 - 7 6 1 ，导致细胞色素C 释放，完成C a s p a s e3 、7 的加工，放大F a s 凋亡级联f f s 。而B c l - 2抑制凋亡在于防止B a x 插入线粒体膜，部分原因归于抑制B a x 转运、定位通过矫正某些涉及其转运、定位的胞浆因子来实现。本实验H T 中浸润淋巴滤泡附近的甲状腺滤泡细胞B c l - 2 表达下调，B a x 高表达。那么，B c l 2 B a x 比值降低，对F a
16、 s 介导凋亡信号敏感性增强P T P 开启、细胞色素C 等释放、C a s p a s c酶系加工活化，凋亡级联扩大，从而加速凋亡。因此，该区域甲状腺滤泡萎缩、破坏较多。相反，远离淋巴滤泡的甲状腺滤泡细胞B c l - 2 高表达、B a x 低表达，则B c l ，2 ，B 蹦比例增加，B c l - 2 抑制了B a x 膜定位，P T P 关闭、细胞色素c 等不能释放、C a s p a s e 活化受阻，使细胞对F a s 介导弼亡信号不敏感，凋亡被抑1 3第鬻军医夫学稍士毕韭像震割。另辨，在泰澎残生发孛；玉楚浸润漤巴缨照錾遥甲裴躲滤逛缩藤B c 2 态表达，B c l - 2 B a x 比例上调，此处B a x 膜定位及功能可能受抑，凋亡受阻+ 因此渡笼 溅A 等B c l - 2 荚表这缨蕤多冕。H T 孛存巍P C N A 与B a x 筵表这，由手B a x 只有定位予线粒体膜才能发挥作用，而且它们的翻译后修
