无菌产品动态环境监测（拜耳制药）

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1、动态下环境监测 Dr. Bernd Dr. Bernd KalkertKalkertSep. 2004Sep. 2004*1医药社区1. 引言l本文的目的是阐述有关无菌产品生产的微生物和微 粒控制的概念和原则。l这些概念对于无菌产品生产非常重要，但也可用于 非无菌产品的生产。l环境监测的重点在于其有关的设施控制和符合标准 。l环境监测的目的在于可帮助建立一个有针对性的、 易于管理和有预防功能的程序。2l为确保稳定的生产环境，全面的环境控制程序应包括以下 方面：a. 合理的厂房设计和维护b. 文件系统c. 已验证/确认的卫生清洁/消毒程序d. 可靠的过程控制e. 良好的设备管理和保养f. 进入洁

2、净区的有效控制g. 有效的培训，证书/资格以及评估程序h. 物料及设备的质量保证l环境监测是一种评估对生产环境控制的有效性的工具。l进入制药厂的洁净室和其它受控环境的程序是无菌保证程 序的辅助。32. 环境级别l应基于科学合理的原则设计和执行环境监测程序， 并与生产所在地的政府法规要求相一致。l如果是为了供应国际市场，应以最严格的要求作为 环境监测的基本原则。45673. 监督保证l从事环境监测程序的人员应具有科学方面的知识， 并经过相应的培训和授权。l应校准所使用的设备，验证系统，正确制备培养基 ，所有操作程序应书面成文并遵照执行。83.1 清洁及卫生/消毒l执行清洁和卫生程序是厂房控制的关

3、键部分。环境监测的数据用 于确定这些程序的有效性。l消毒剂的选择包括：a. 必需的接触时间的评估b. 消除的微生物的种类c. 有效性的确定d. 待处理表面的类型e. 毒性f . 残留g. 使用方法l对已建立的清洁和卫生程序进行的验证应证明微生物的减少。l其目的是为了证明经培训的清洁人员执行的日常卫生程序能够保 证所使用区域的微生物控制是符合使用要求的。l采用环境监测过程中获得的分离菌，对所选择的清洁剂和消毒剂 进行挑战试验是可靠的方法。93.2 取样点的选择l取样的主要目的是为了提供有意义的数据，这些数 据可以帮助确定目前的或潜在的污染，有关a) 特殊 操作； b) 设备； c) 物料； d)

4、 加工过程的污染问题。l应从最有可能导致产品污染的位置取样；然而，应 谨慎确定取样点的位置是接近，但不是接触产品。10l日常监测选择取样点应考虑的因素：a. 在这些取样点，是否微生物污染最可能对产品质量有不利影响？b. 实际生产过程中，哪些位置是最利于微生物增殖的？c. 一些日常监测点是否应轮换？d. 哪些位置能代表最难以接近或清洁/消毒的区域？f. 区域中的哪些操作导致污染的扩散？g. 在指定位置的取样是否严重干扰环境，导致收集了错误的数据或污染产品？取样是否仅在一班的最后进 行？11123.3 取样频率l单一取样方案不适合于所有环境。l选择监测频率的关键是能够确定潜在的系统缺陷。l每个点的

5、检验频率可以少于系统或区域的检验频率 。l在多种情况下，批生产时进行监测可以满足常规区 域监测的要求。133.4 警报和行动水平l一般的，行动水平必须符合官方或行业指南，警报水平 可依据环境监测数据的历史分析制定。l一旦建立了警报和/或行动水平，应作为日常趋势分析的 一部分定期进行回顾。l警报和行动水平不是产品规格的扩充，但可作为确定变 化的标志，因此可以在产品质量受到不良影响前采取纠 正措施。并非所有情况都需要使用警报和行动水平。l一般的，严格控制环境中的污染不是在正态分布范围内 。143.5 数据管理l数据收集：日常数据以统一的记录格式汇集到指定的数 据库中。l数据分析：15l数据整理：应

6、对监测数据进行总结和评估，以确定生产环境是否处于受控 状态。 统计学方法是进行评估的一种方法。对于数据的显著波动或菌群的改变所产生影响的分析，应基于有资质的人所作出的判断。评估过程应考虑的情况：a) 出现高于一般值的数值时，可能预示工艺规格不再合适。可能需回顾工艺参数。b) 几个连续点或偏离可看作是一组，如果高于警报水平，表示需进行调查。c) 数值的显著波动或跳跃也是很重要的，重复出现可能显示出周期性的变化。d) 一个或一个以上的数据显著高于或低于大多数数据时，可以计算在内或不计算在内。163.6 分离菌的检定l检定环境和人员监测中获得的微生物是监测程序的重要部 分。l最初，检定的许多分离菌可

7、建立一个区域中所发现的微生 物的数据库。l一旦数据库建立，日常的检定应继续进行以确定分离菌是 正常菌群的一部分或是其它不同的微生物。l分离菌的检定也可用于环境的调查，例如阳性无菌检查结 果，阳性培养基灌封结果，警报和行动水平偏移， 或引入 一种可给出耐清洁剂信号的普通生物体。l菌群的变化或系统中出现一种以前未检测到的菌时，应进 行调查。检定可为分离菌的来源提供有用的线索。l例如，金黄色葡萄球菌通常在皮肤上发现，铜绿假单胞菌 常常与水有关。 173.7 调查 /纠正措施l当偏移发生时，可能会与基准线有偏差。应进行调 查以确定发生何种偏差以及采取何种措施来防止此 类偏差再次发生。l记录应显示偏差已

8、确认并且采取了适当的措施。l当超过警报或行动水平时，可采取下列措施：a. 通知有关的管理者。开始调查，以确定偏离指定操作参数的原因和结果。b. 执行纠正措施，着手解决问题。c. 回顾后续行动以评估纠正措施的有效性。18193.8 文件 l文件记录中应考虑的项目：a) 检验的日期和时间b) 检验方法 / 参考程序c) 检验的行动水平d) 鉴别仪器e) 位置f ) 区域分类g) 平面图显示取样点h) 取样点（关键点或非关键点）I ) 检验结果j ) 结果的评估k) 显示数据结果l ) 警报和或行动水平m) 温度和培养时间n) 核对检验结果o) 报告日期，批准日期，以及所使用培养基的失效期。p) 污

9、染的检定q) 回顾者姓名r ) 报告日期s) 历史数据的回顾t ) 变更控制系统u) 所使用仪器的校准日期v) 确定行动或警报水平的分析方法w) 记录调查/纠正措施的文件系统：1. 缺陷的描述2. 可能的原因3. 纠正措施相关责任人的确定4. 行动步骤的描述以及执行进度表5. 行动有效性的评估 204. 监测系统4.1.1 最终灭菌最终灭菌l最终灭菌环境控制程序与影响灭菌前产品的生物负载和内毒素含量的 微生物菌群有关。 l包括蒸馏水、灭菌冷却水、精制水、自来水、空气、表面、容器和盖 子的微生物限度。l此程序的最关键部分是已灌装的待灭菌产品的生物负载。这部分保证 灭菌过程中出现的芽孢（耐热）生物

10、负载限度不超过经验证的灭菌能 力，并且达到期望的灭菌水平。4.1.2 4.1.2 无菌灌装无菌灌装l监测的取样点数量和频率通常大于已建立的最终灭菌过程监测点的数 量和频率。l灌装间内的空气、水、人员、压缩空气、地面、墙壁、设备、表面。l有效的环境控制是无菌制剂生产过程的一部分，是保证无菌的关键因 素。l无菌灌装产品的生产文件中应包括日常环境监测数据的回顾。21洁净蒸汽检测频率：每月一次检测项目 限度内毒素警报水平：=0.12 EU/ml；行动水平： 0.25 EU/ml微粒数光阻法（HIAC）: = 10 微米 max. 500 个/100ml= 25 微米 max. 20 个/100ml微滤

11、法（MF）: = 25 微米 max. 100 个/100ml= 50 微米 max. 10 个/100ml金属微粒 = 100 微米 max. 1/100ml化学性质必须符合药典中 注射用水的要求。 22氮气 检测频率：每月一次检测项目 限度微生物数量警报水平：10 cfu/m3；行动水平：100 cfu/m3压缩空气 检验频率：每月一次检测项目 限度微生物数量 警报水平：10 cfu/m3；行动水平：100 cfu/m3 23高压灭菌锅中的水检验频率：微生物计数：每周一次；内毒素：每两周一次；电导率：连续检测检测项目 限度微生物数量 警报水平：5 cfu/100ml；行动水平：10 cfu

12、/100ml不得检出大肠杆菌、大肠菌群和铜绿假单胞菌内毒素 警报水平：0.12 EU/ml；行动水平：0.25 EU/ml电导率 max. 15 microS/cm 244.2 水的监测l水中微生物数量的控制对于药品生产厂非常重要，因为 水可用于制剂产品以及各种清洗和冲洗程序。l水的来源或供给应满足饮用水的标准要求。这些要求保 证水中无大肠菌群。l如果使用点的水使用前是循环的，收集同一循环中的样 品是适当的。l如果生产过程需要使用水管，那么取通过水管，而不是 直接来源于水龙头的样品。l取样后立即进行微生物检验。l如果不能立即进行检验，实验室收到样品后应在2-8C条件下冷藏样品。取样和检验之间的

13、时间间隔通常不超过 24小时。25纯化水检测项目 限度微生物数量 警报水平：50 cfu/ml；行动水平：100 cfu/ml不得检出大肠杆菌、大肠菌群和铜绿假单胞菌内毒素 警报水平：0.12 EU/ml；行动水平：0.25 EU/ml电导率 警报水平：1.0 microS/cm；行动水平： 1.5microS/cm ( 连续 )TOC 警报水平：250 ppb；行动水平：500 ppb ( 连续 ) 26注射用水检测频率：每天；微粒：每月检测项目 限度 微生物数量 警报水平：5 cfu/100ml；行动水平：10 cfu/100ml不得检出大肠杆菌、大肠菌群和铜绿假单胞菌内毒素 警报水平：0

14、.12 EU/ml；行动水平：0.25 EU/ml电导率 警报水平：1.0 microS/cm；行动水平：1.5 microS/cm( 连续 )TOC 警报水平：250 ppb ；行动水平：500 ppb微粒 光阻法（HIAC）: = 10 微米 max. 500 个/100ml= 25 微米 max. 20 个/100ml微滤法（MF）: = 25 微米 max. 100 个/100ml= 50 微米 max. 10 个/100ml金属微粒 = 100 微米 max. 1/100ml 274.3 压缩空气的监测l应考虑以下几点：a) 用于密封或保护无菌贮罐中产品的压缩空气应经过疏水的通风过滤

15、器，并按一定的频率进行监测 ，以保证过滤器能有效过滤细菌。b) 用于无菌环境的压缩气体/空气应采用无菌级的过滤器过滤，并按一定的频率进行检验，以保证气 体/空气对环境无不良影响。c) 所有不影响操作间中空气的压缩气体可按较少的频率进行监测。284.4 空气监测l环境监测程序应包括有活性和无活性的空气中悬浮 微粒的日常监测。l来源于人体的活菌与皮肤的脱落物有关，因此无活 性微粒的数量高可能指示活性数量的增加。l人是环境中活性和无活性微粒的主要来源。l除满足法规中要求的动态监测之外，静态监测也可 能是必需的。294.4.1 无活性微粒的监测l生产过程中有暴露过程的产品，应证明环境中的潜在污 染是受

16、控的。l0.5um或更大的微粒通常作为环境污染的指标。对5.0um微粒的监测也可包括在内。l通常使用的监测方法是目视微粒计数。此方法的原理是 使带有悬浮粒子的气体通过一个聚焦光源，使得光线在 单个微粒表面发生散射。l微粒的尺寸和数量可同时测量。l除便携式微粒计数器外，已研制出的监测系统可永久安 装在生产区域，连续监测生产过程，并有集中数据存储 和报警功能。304.4.2 活性微粒的监测l空气中的微生物通常与固体或液体微粒有关。l生物体可能粘附尘粒或其它小载体，如果没有附着，也存 在自由流动的微粒悬浮在空气中。 4.4.2.1 监测点l监测位置：在灌装/密封过程中，距离操作点不超过1英尺 ，并且在气流的上游。l除最初验证/确认时环境、人流和生产过程的取样点之外， 应选择其它的监测位置。 4.4.2.2 方法方法l环境中主动气体取样是为了证明