Ⅱ-Ⅲ期临床试验设计、实施、问题

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1、-期药物临床试验项目 设计、实施与常见问题期药物临床试验项目 设计、实施与常见问题中山大学肿瘤医院 临床研究部/国家药物临床试验机构 洪明晃学习：学习： 药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第28号） 2007.10.1 化学药品注册分类改革工作方案化学药品注册分类改革工作方案（2016年第51号） 2016.3.42一、化学药品注册分类一、化学药品注册分类（旧）（旧） 1.未在国内外上市销售的药品：2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元 素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改

2、变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的 制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。1.未在国内外上市销售的药品：2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元 素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的 制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。一、化学药品注册分类一、化学药品注册分类（旧）（旧） 临床试验要求 1. 注册分类1和2 （1）统计学要求 （2）最低病例数（试验组）要求：I期为期为20至至30例，例，II期为期为100例，

3、例，III期为期为300例，例，IV期为期为2000例例2. 注册分类3和4人体药代动力学研究和至少人体药代动力学研究和至少 100对随机对照临床试验对随机对照临床试验多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于603. 注册分类5、6：详见原文4化学药品注册分类改革工作方案化学药品注册分类改革工作方案1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用 的化合物，且具有临床价值的药品。 2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其 结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显 临床优势的药品。 3类：境内

4、申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品 应与原研药品的质量和疗效一致。 原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效 性数据作为上市依据的药品。 4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与原研 药品的质量和疗效一致。 5类：境外上市的药品申请在境内上市。二、治疗用生物制品二、治疗用生物制品1. 临床试验的最低病例数（试验组）要求为：临床试验的最低病例数（试验组）要求为：期：期：20例，期：例，期：100例，期：例，期：300例。例。2. 注册分类注册分类112的制品应当按新药要求进行临床试验。的制品应当按新药要求进行临床试验。3. 注册分类注册

5、分类1315的制品一般仅需进行期临床试验。的制品一般仅需进行期临床试验。6三、中药、天然药物三、中药、天然药物临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求临床试验的最低病例数（试验组）要求：期为2030例，期为100例，期为300例，期为2000例属注册分类1、2、4、5、6的新药，以及7类和工艺路线、溶媒等有明 显改变的改剂型品种，应当进行期临床试验生物利用度试验一般为1824例；避孕药，新的中药材代用品，临床验证的病例数不少于100对改剂型品种，免除或进行不少于100对的临床试验仿制药视情况需要，进行不少于100对的临床试验进口中药、天然药物制剂，7四、关于临床试验分期四、关于临床试

6、验分期II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。8

7、第一部分试验方案的主要内容第一部分试验方案的主要内容9特别提醒特别提醒! 申办者、研究者、统计专家合作申办者、研究者、统计专家合作 研读研读CFDA批件批件 遵照相关专业的：遵照相关专业的： 指导原则指导原则 临床试验方案设计规范临床试验方案设计规范 参考参考 SPIRIT CONSORT 问题：问题：忽视批件中特别关注的问题忽视批件中特别关注的问题10题目题目 研究人群、干预措施、设计等研究人群、干预措施、设计等 关键词关键词 1.受试者 2.试验药 3.对照药 4.基础治疗（如有） 5.多中心？ 6.随机？ 7.双盲开放 8.II期III期随机对照试验 题目缩写题目缩写11试验注册、版本号

8、、研究者等试验注册、版本号、研究者等 注册注册 注册号注册号 www.Clinicaltrials.org www.srctn.org www.chictr.org 版本号版本号 方案定稿日期、版本方案定稿日期、版本 申办者申办者/赞助者赞助者/研究者等研究者等 申办者申办者/CRO/赞助者赞助者 研究者研究者/SMO 统计者统计者研究背景研究背景 描述研究的问题描述研究的问题 开展试验的理由开展试验的理由 对照组选择的理由对照组选择的理由 试验目的试验目的II期期 初步的治疗作用初步的治疗作用 安全性安全性 探索探索III期的最佳给药方案和受试人群期的最佳给药方案和受试人群III期期 明确治

9、疗效果明确治疗效果 安全性安全性 为上市提供依据为上市提供依据14试验设计试验设计 设计类型设计类型 平行、交叉、析因 单臂、多阶段设计 适应性设计 分配比例分配比例 比较类型比较类型 差异性、优效性、等效性、非劣效性 问题：问题： 缺乏基本的安全性资料，就要上大规模缺乏基本的安全性资料，就要上大规模RCT； 甚至甚至I期、期、II期方案一起申报期方案一起申报 为减少例数，把效果或界值定得太宽为减少例数，把效果或界值定得太宽试验设计试验设计1 随机对照试验（随机对照试验（RCT）试验组试验组-干预干预1-结果结果1 受试者受试者 随机随机 对照组对照组-干预干预2-结果结果216)()( dc

10、cbaaRR试验设计试验设计2 配对设计配对设计自身配对：自身配对：多见于眼科、皮肤科等的局部治疗多见于眼科、皮肤科等的局部治疗 部位左右：优点部位左右：优点：组间差异小组间差异小缺点：全身反应难以鉴别缺点：全身反应难以鉴别异体配对：异体配对：多为回顾性多为回顾性 年龄、性别、分期等“门当户对”年龄、性别、分期等“门当户对”17试验设计试验设计3 交叉设计交叉设计A药 A药受试者 随机 洗脱期B药 B药 18试验设计试验设计4 撤药撤药(减量减量)研究：研究：减量？-观察-结果1 长期用药者 减量？-观察-结果1 长期用药者 随机随机 常规用药-观察-结果2常规用药-观察-结果219多中心多中

11、心II期期 单中心单中心如抗肿瘤药物如抗肿瘤药物simon 2阶段设计阶段设计 区域区域III期期 区域区域 全球全球20多中心临床试验的优缺点多中心临床试验的优缺点优点：优点： 病例收集快；病例收集快； 代表性广；代表性广； 集思广益集思广益/推进合作推进合作 问题：问题： 合作难合作难 管理跟不上管理跟不上 不一致性不一致性 经费不足经费不足不一致的来源：不一致的来源： 单位：单位： 设备：如检验/影像/病理设备：如检验/影像/病理 操作: 如手术方式操作: 如手术方式 评价：如标准不一评价：如标准不一 人员：如培训、经验人员：如培训、经验不一致性评价？不一致性评价？减少不一致性的一些做法

12、减少不一致性的一些做法 统一完善的方案/培训统一完善的方案/培训 中心随机中心随机 中心实验室/中心疗效评价中心实验室/中心疗效评价 资质？（卫生部医疗机构临床实验室管理办法2006年） 检测项目？ 同期开展试验同期开展试验 加强监查、稽查加强监查、稽查 IDMCIDMC 问题：问题：资质？等待时间长，延误诊治；医院又另采血一次，且费用 由受试者承担；项目多，加重受试者负担；资质？等待时间长，延误诊治；医院又另采血一次，且费用 由受试者承担；项目多，加重受试者负担；合格标准合格标准 入选标准入选标准 对受试者，该治疗可能是最佳，且利大于弊的选择 不同的疾病，入选标准差别很大1. 通用入选标准：

13、通用入选标准：性别、年龄、签署性别、年龄、签署ICF2. 疾病特异性：疾病特异性： 确诊方法、病程、病理类型 临床分期或分型、 影像学、靶点、3. 其它特殊要求：其它特殊要求：如激素水平、预期寿命、如激素水平、预期寿命、PS等等 问题：问题：过于简单，或条款太多，难以执行过于简单，或条款太多，难以执行23合格标准合格标准 排除标准排除标准 考虑：安全性、依从性、其它干扰因素考虑：安全性、依从性、其它干扰因素1.通用排除标准 孕妇或哺乳期妇女1.其它疾病2.器官功能异常3.药物相关 问题：问题：重复入选标准、太简单重复入选标准、太简单24治疗方案治疗方案用药方案用药方案 试验药试验药(开放试验应

14、明确对照组用药方案开放试验应明确对照组用药方案) 药名、剂量、途径、疗程；包装、标签等 基础治疗基础治疗（如有）（如有） 合并用药：合并用药：适应症、用法、日期、结果描述 慎用药：慎用药：什么情况下允许怎么使用 禁用药禁用药 禁用疗法：禁用疗法：手术、放疗？ 后续治疗？后续治疗？25治疗方案治疗方案 中止中止/退出试验退出试验 研究者要求中止/退出 1.重要不良反应、妊娠 2.疾病加重 3.严重违反方案 4.紧急破盲后 5.误纳病例 受试者坚持退出 剂量调整剂量调整(如抗癌药物如抗癌药物) 问题：问题： 中止中止/暂停暂停/退出退出/剔除的定义？未规定暂停的时间窗剔除的定义？未规定暂停的时间窗

15、 退出后的数据处理（退出后的数据处理（SS、ITT、PP集）及临床处理不明确集）及临床处理不明确26结局指标结局指标 主要指标：主要指标： 用于受试者受益、临床意义的判断 样本估计、统计方法、质量管理、研究结论的依据 慎用“中间结果”或“替代指标” 次要指标次要指标 安全性指标 其它重要疗效指标 生存质量 问题：问题：主要指标太多、替代指标不能反映受试者情况、忽视安全性 指标主要指标太多、替代指标不能反映受试者情况、忽视安全性 指标27结局指标结局指标指标类型指标类型/终点事件终点事件1.临床表现、生存时间等 2.实验室指标 3.影像学 4.病因学、病理学 5.总体评价：痊愈、显效、好转、无效 6.受试者报告28II期期 近期指标 替代指标？ 例：抗癌药物 主要指标 ORR、PFS 次要指标 安全性 QoLIII期期 远期指标 受益的客观指标 例：抗癌药物 主要指标 OS、PFS 次要