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1、广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心变更药品有效期、变更包装材料 审评技术要求及案例分析广东省食品药品监督管理局 审评认证中心 2014.082014.08广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心主要内容 变更药品有效期、包装材料/ /容 器相关技术指导原则 变更药品有效期、包装材料/ /容 器审评技术要求 案例分析2广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心药品注册管理办法药品补充申请事项第第21212121项：变更直接接触药品的包装材料和容器项：变更直接接触药品的包装材料和容器包括根据国家总局
2、关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知（食药监办注2012132号），将注射剂类药品包装材料由达不到相关耐水要求的药用玻璃变更为符合相关耐水要求的药用玻璃第第22222222项：改变国内生产药品的有效期项：改变国内生产药品的有效期3广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心一、变更药品有效期、包装材料/ /容器 相关技术指导原则1.1.原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 （中国药典20102010年版二部附录XIX CXIX C） 2.2.化学药物稳定性研究技术指导原则 3.3.中药、天然药物稳定性研究技术指导原则 4.4.已上市化学药品变更研究的技术指导原则（
3、一） 5.5.已上市中药变更研究技术指导原则（一） 6.6.药品包装材料与药物相容性试验指导原则 7.7.化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究 技术指导原则（征求意见稿） 8.8.关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知4广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心二、变更药品有效期、包装材料/ /容器 审评技术要求药品注册管理办法要求提供的申报 资料（附件4 4）1.1.药品批准证明文件及其附件的复印件 2.2.证明性文件 3.3.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明 4.4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明 5.5.药学研究资料5广东省食品药品监督管
4、理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心1.1.药品批准证明文件及其附件的复印件6药品注册管理办法附件4 包括与申请事项有关的本品 各种批准文件，如药品注册 批件、补充申请批件、商品 名批准文件、药品标准颁布 件、药品标准修订批件和统 一换发药品批准文号的文件 、新药证书、进口药 品注册证、医药产品注 册证等。附件包括上述批 件的附件，如药品标准、说 明书、标签样稿及其他附件与评价相关的批准证明文件要提与评价相关的批准证明文件要提 供齐全供齐全 除注册批件或再注册批件外 还应包括： 处方工艺 / 生产地址 / 质量标准 / 内包材等变更的补充申请批件 附件应注意提供： 质量标准 体
5、现已批准使用的内包材、有效 期的依据，如说明书备案件法规文件要求法规文件要求审评技术要求审评技术要求广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心2.2.证明性文件7药品注册管理办法附件4 应当提供药品生产许可证 及其变更记录页、营业执 照、药品生产质量管理规 范认证证书有与申报品种相适应的许可有与申报品种相适应的许可、认认 证范围证范围 试验用样品在符合GMP条件下生 产法规文件要求法规文件要求审评技术要求审评技术要求广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心3.3.修订的药品说明书样稿 4.4.修订的药品标签样稿8药品注册管理办法附件
6、4 修订的药品说明书样稿，并附 详细修订说明 修订的药品标签样稿，并附详 细修订说明不必提交不必提交 可凭本次变更内包材或有效期批 件与前一次的备案稿合并使用， 自行对说明书包装标签变更法规文件要求审评技术要求审评技术要求广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心5.5.药学研究资料9药品注册管理办法附件4 根据对注册事项的不同要求， 分别提供部分或全部药学研 究试验资料和必要的原注册 申请相关资料 连续三个批号的样品检验报告 药物稳定性研究的试验资料包装材料和容器的选择依据及 质量标准 (变更内包材)连续三批样品检验报告连续三批样品检验报告稳定性研究方案及报告稳
7、定性研究方案及报告实验图谱实验图谱、照片照片变更内包材 包材合法来源：注册证、质量标 准、检验报告 包材选择依据：在已上市同给药 途径/同剂型产品中的使用情况、 相关特性比较数据、相容性试验法规文件要求审评技术要求审评技术要求广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心5.1检验报告10药品注册管理办法附件4 提供连续3个批号的样品检验 报告书。 申报注册事项1、510、12 、15、20、21，应当对3个批 号药品进行药品注册检验。提供的连续三批自检报告提供的连续三批自检报告 检验依据应是现行质量标准，检 验结果须合格变更内包材申请 提供连续三批的省所注册检验报提
8、供连续三批的省所注册检验报 告告检验依据也应按现行质量标 准，且三批自检报告的样品批号 应与省所报告一致，检验结果也 应无明显差异。省所报告上包装 材料项要与拟申报的一致。法规文件要求审评技术要求审评技术要求广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心5.2稳定性研究方案及报告11已上市化学药品变更研究的已上市化学药品变更研究的 技术指导原则技术指导原则（一一） 稳定性试验方案一般包括样品 有关信息（批号、批产量、 生产时间等），试验项目及 试验方法各项检查可接 受的限度或范围。化学药物稳定性研究技术指化学药物稳定性研究技术指 导原则导原则 稳定性研究报告的一般内
9、容：提供稳定性研究报告提供稳定性研究报告 研究用样品 试验用对照品、仪器设备 试验条件 考察项目 检测方法 考察时间点 试验数据汇总 结果分析 建议同时提供稳定性试验方案法规文件要求审评技术要求审评技术要求广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心5.2.1稳定性研究报告研究用样品12已上市化学药品变更研究的已上市化学药品变更研究的技术指导原则技术指导原则（一一） 对至少3批生产规模产品稳定 性进行考察。如果有充分的 理由，也可采用中试规模产 品进行稳定性试验。 并与原包装产品稳定性情况 进行比较（变更内包材）。研究用样品应具有代表性研究用样品应具有代表性 研究用
10、样品的信息要提供清楚 变更内包材还包括用于对比 研究的变更前包装样品 样品的试制过程与上市生产具有 一致性 样品规格/装量/包装与所申请的 对应或具有代表性法规文件要求审评技术要求审评技术要求广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心研究用样品信息：评价样品的代表性包括：品名、规格、包装规格、批号、批生产量、 内包装材料或包装情况、原料药来源、生产时间、生 产者、生产地点以及主要生产设备（名称、型号、生 产能力范围）等包装规格：液体、半固体制剂、粉针，生产中灭菌 工艺、瓶内接触药品的空气、包装对药品的保护程度 不同，其中一种包装规格的稳定性试验并不能完全代 表其他
11、的。根据对药品性质的了解，可考虑采用括号 法进行稳定性试验13广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心研究用样品信息：评价样品的代表性内包装材料或包装情况：申请的不止一种内包装 材料的，不同包材对药品的保护程度不同，稳定 性试验相互之间不能代替变更内包材补充申请，要做新旧包材装样品 的稳定性对比试验，对比样品的具体包装情况要 交代清楚14广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心研究用样品信息：评价样品的代表性批生产量、生产设备的生产能力范围：用于判断 样品是否在正式生产设备上、在其生产能力范围 内试制或生产。原则上要求为生产规模的
12、连续三 批产品，至少应该是按处方工艺在正式生产线上 生产。其内含要求：处方工艺一致、生产设备一致、 生产操作一致 实质要求：试验用样品对上市产品的质量代 表性15广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心试验数据的可靠性试验数据的可靠性试验用对照品：名称、来源、批号、含量 采用工作对照品的，应提供完整的标定记录试验仪器设备：名称、型号 数据采集处理所用工作站：名称、版本165.2.2稳定性研究报告试验用对照品、仪器设备广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心5.2.3稳定性研究报告 试验条件17原料药与药物制剂稳定性试原料药与药物制
13、剂稳定性试验指导原则验指导原则 加速：402/RH75%5% 或中间条件 302/RH65%5% 长期： 252/RH60%10% 或 302/RH65%5%提供试验条件的具体信息提供试验条件的具体信息 温度、湿度（中药常温放置的， 给出温湿度的范围信息，并提供 监控记录） 放置方式 包装情况试验条件设置应符合指导原则要试验条件设置应符合指导原则要 求求法规文件要求审评技术要求审评技术要求广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心稳定性试验条件： 特别注意半透性容器（PE、PET、PP、PVC、多层共挤 袋等）包装的液体、半固体制剂，应在低湿条 件下考察乳剂、凝胶
14、剂、软膏剂、栓剂、气雾剂、泡 腾片等、冷处保存药品的加速条件较特殊使用丁基胶塞的注射剂注意考察倒置条件下 的稳定性18广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心5.2.4稳定性研究报告 考察项目19化学药物稳定性研究技术指化学药物稳定性研究技术指导原则导原则一般应选择在产品保存期间随时间易发生变化，可能影响药品的质量、安全性和有效性的项目，所选取的项目应能较全面、客观地反映产品的稳定性。考察项目设置要全面考察项目设置要全面法规文件要求审评技术要求审评技术要求广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心考察项目设置： 应根据指导原则的要求
15、，结合质量标准进行设置。主要包括物理、化学、生物学和微生物学等方面 的指标反映稳定性的重要指标必须考察，如有关物质、 注射剂的溶液颜色与澄清度、防腐剂含量等20广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心考察项目设置：不 仅局限于质量标准质量标准未设置不能作 为稳定性试验不考察的理由。质量标准偏低，质 量指标不能反映药品内在质量随时间变化的，应 考虑建立相应检测项目及方法。质量标准版本发 生变更，新增项目应纳入考察，并应有数据说明 新增项目在考察期间的整体变化情况21广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心考察项目设置：微生物学指标（
16、无菌、细菌内毒素、微 生物限度等），可在起始点、终点考察22广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心5.2.5稳定性研究报告 检测分析方法23原料药与药物制剂稳定性试验指导原则原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析 方法和有关物质检查方法，保证药物稳定性试验结 果可靠性已上市化学药品变更研究的技术指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一一） 如检查项目和实验方法发生改变，需按照药品注 册标准变更等有关技术要求进行相应的研究工作法规文件要求广东省食品药品监督管理局审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心5.2.5稳定性研究报告 检测分析方法24依照现行质量标准的方法进行检测依照现行质量标准的方法进行检测 提供检测所依据的质量标准增加质量标准以外的考察项目或采用非质量标准的检测增加质量标准以外
