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1、常用吸入常用吸入激素的药学激素的药学特性解析特性解析复旦大学药学院药理学系 主任程能能 教授F OHOC = OSCH2FOCOC2H5 CH3F丙酸氟替卡松 (FP)布地奈德布地奈德 (BUD)糠酸莫米他松 (MF)CL OHOC = OclO CH3COCL OHOC = OCH2OCOC2H5OCOC2H5 CH3H二丙酸倍氯米松 (BDP)OHOC = OCH2OCOC2H5OCOC2H5 CH3常用常用吸入吸入性糖皮质激素的化学结构性糖皮质激素的化学结构C21位 游离羟基OHOC = OCH2OHO OHCH C3H7常见 常见ICSICS药学特性比较药学特性比较特性 莫米他松 BU
2、D FP DEX受体亲和力受体亲和力 高高(18) 中中 (9.4) 高高 (18) 1气道滞留率气道滞留率 高高 最高最高 高高 低低水溶性水溶性(mg/L) 极极低低 (8h NDHgger and Rohdewald, Rev Contemp Pharm 1998 and Miller-Larsson 2003ICSICS的起效速度的起效速度水溶性对水溶性对ICSICS起效的影响起效的影响COPD: Sputum Clearance of Budesonide and FluticasonefluticasonebudesonideHarrison, 2009Engel T, et al
3、 (1991)A single dose of budesonide causes a rapid improvement in FEV155606570750123456789Budesonide 1600 gPlaceboTime (hours)p=0.001 for area under the curveFEV1 (% predicted normal)P400g400g1000g500gGINA 2009100806040200-20大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较0 1 2 3 4 5 6 7 8占原始水平的占原始水平的B
4、UD FP BDP 氢化可的松氢化可的松灌流后时间灌流后时间( (小时小时) )(Miller-Larsson et al. 1994)不同吸入激素不同吸入激素在在气道粘膜气道粘膜滞留时间滞留时间布地奈布地奈德的德的酯化作用酯化作用脂酶脂酶微粒体 ATP 辅酶A布地奈德布地奈德-21脂肪酸酯脂肪酸酯 (无活性无活性)布地奈德布地奈德C=OOHOOCH2OH OCHC3H7=C=OOHOOOCHC3H7=CH2O-C-(CH2)nCH3 =OTunek et al. 1997气道 （%）012204060801000保留酯化反应抑制酯化反应24时间（小时）体循环 （%）0122040608010
5、0024不同吸入激素不同吸入激素在在气道和体循环中滞留时间的比较气道和体循环中滞留时间的比较T1/2 18hT1/2=2.8h布地奈德在体内不同部位的酯化差异布地奈德在体内不同部位的酯化差异总药量总药量 原型药物原型药物 酯化药物酯化药物3.10.7(23%)0.9(30%)4.72.1(45%)1812(68%)2(12%)1.61.1(70%)1.6(33%)39027(7%)315(81%)264(16%)18(72%)1.10.7(70%)1.1肌肉注射 1 nmol/rat(250g)气管内滴注 1 nmol/rat(250g)气管气管血浆血浆 总药量总药量 原型药物原型药物 酯化药
6、物酯化药物布地奈德及其酯化物的大鼠气道浓度时布地奈德及其酯化物的大鼠气道浓度时 间过程间过程Magnus Jendbro, et al.Pharmacokinetics Of Budesonide And Its Major Ester Metabolite After Inhalation And Intravenous Administration Of Budesonide In The Rat. Drug Metabolism And Disposition.2001. 29:769776气道气道BUDBUD酯酯气道气道BUDBUD肺肺BUDBUD肺肺BUDBUD酯酯血浆血浆BUDBU
7、D2624110100100010 000Time (hours)气道粘膜浓度气道粘膜浓度 (pmol/g)*Petersen H, et al (2001) 布地奈德布地奈德 布地奈德酯布地奈德酯 氟替卡松氟替卡松个体测量值个体测量值 *p66个月对患儿个月对患儿HPAAHPAA 功能无明显影响功能无明显影响1.Zhan JY et al. Influence of Nebulized Corticosteroid on Hypothalamic -Pituitary - Adrenal Axis in Children with Asthma J Appl Clin Pediatr 200
8、9;24:1244-6血清皮质醇（nmol/L）24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值（nmol/mmoL）各组间 P=NS各组间 P=NS一项回顾性研究，选取既往未使用过ICS治疗的哮喘患儿，年龄为3.710.20岁的30例作为对照组，选择已规律雾化吸入布地奈德 超过6个月，起始剂量1000g/d逐渐减量至250g/d或500g/d并维持该剂量至少3个月的患儿60例，分为BUD250组（吸入 BUD250g）年龄为3.720.19岁、BUD500组（吸入BUD500g）年龄为3.960.18岁，测定血清皮质醇和24h尿游离皮质醇与 尿肌酐比值。雾化吸入布地奈德对下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPAA)功
9、能无明显影响1雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德6 6个月对患儿骨代谢无个月对患儿骨代谢无 明显影响明显影响一项为期6个月的随机、双盲、平行研究，96例新诊断的哮喘患儿（平均年龄11.53.3岁）随机分为4组，布地奈德400组(n=24) ： 400ug/d，布地奈德800组(n=24) ：800ug/d，布地奈德800联合VitD组(n=24) ：布地奈德800ug/d+维生素D 500IU，对照组(n=24) ： 孟鲁司特根据年龄5mg 或10mg 口服，研究吸入糖皮质激素对骨代谢的影响。雾化吸入布地奈德对患儿骨生成指标：骨钙素(OC)、碱性磷酸酶(ALP)，骨吸收指标 :型 胶原交联C端肽
10、(sCTx)均无明显影响11.Stelmach I, et al. Inhaled corticosteroids may have a beneficial effect on bone metabolism in newly diagnosed asthmatic children. Pulmonary Pharmacology 111:736-42.Normal pregnancy outcomes in a population-based study including 2968 pregnant women exposed to budesonide基于人群的研究基于人群的研究研究
11、研究2,9682,968名孕妇使用布地奈名孕妇使用布地奈德是否产生不良德是否产生不良影响影响怀孕早期使用布地奈德怀孕早期使用布地奈德1995-19981995-1998年总新生儿年总新生儿100000100001000101 2030354045505560男孩男孩10065发生率出生身长出生身长 (cm)25发生率10000010000100010010女孩女孩301出生身长出生身长 (cm)354045502520655560Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.怀孕早期服用布地奈德，不影响新生儿身长怀
12、孕早期服用布地奈德，不影响新生儿身长 数据来自瑞典医学出生登记中心：数据来自瑞典医学出生登记中心：1995-1998年的年的293,948名新生儿，名新生儿， 其中其中2,968名母亲在妊娠早期服用布地奈德名母亲在妊娠早期服用布地奈德50.8cm50.2cm100000100001000100101 03000出生体重出生体重 (g)100060004000 500020007000发生率女孩女孩100000100001000100101出生体重出生体重 (g)0500040002000 300010006000男孩男孩发生率7000Ensio Norjavaara,et al. J Alle
13、rgy Clin Immunol 2003;111:736-42.怀孕早期使用布地奈德，不影响新生儿体重怀孕早期使用布地奈德，不影响新生儿体重怀孕早期使用布地奈德怀孕早期使用布地奈德1995-19981995-1998年总新生儿年总新生儿3630g3500g 妊娠期哮喘控制不佳会增加多种不良事妊娠期哮喘控制不佳会增加多种不良事 件，包括早产、宫内发育迟缓、低体重、件，包括早产、宫内发育迟缓、低体重、 围产儿死亡和先兆子痫等；围产儿死亡和先兆子痫等； 指南强调了妊娠期哮喘控制的重要性，指南强调了妊娠期哮喘控制的重要性， 并推荐并推荐吸入性激素作为中重度哮喘孕妇的吸入性激素作为中重度哮喘孕妇的 一
14、线治疗一线治疗； 布地奈德是唯一被布地奈德是唯一被FDA批准的妊娠药物批准的妊娠药物 分级为分级为B级的吸入性激素级的吸入性激素Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.研究背景研究背景小小 结结BUDBUD具具有有亲水性亲水性，易在粘液的水样层溶解，快速与粘，易在粘液的水样层溶解，快速与粘膜接触，起效更迅速膜接触，起效更迅速ICSICS可以通过可以通过非基因途径非基因途径产生快速的有益作用产生快速的有益作用, ,这种这种作用呈剂量依赖性作用呈剂量依赖性BUDBUD独特的独特的酯化作用酯化作用，气道粘膜滞留时间长，气道粘膜滞留时间长BUDBUD分布容积小分布容积小, ,半衰期短半衰期短, ,长期用药的安全性较好长期用药的安全性较好谢 谢!
