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1、化学药品中杂质控制及测定方法化学药品中杂质控制及测定方法中国药品生物制品检定所张启明中国药品生物制品检定所张启明1化学药品中杂质控制及测定方法化学药品中杂质控制及测定方法一、杂质控制的方法二、杂质对照品的使用三、药品质量标准中杂质的命名四、复方制剂杂质控制一、杂质控制的方法二、杂质对照品的使用三、药品质量标准中杂质的命名四、复方制剂杂质控制2一、杂质控制的方法一、杂质控制的方法?杂质的分类杂质的分类?杂质的检测方法杂质的检测方法?杂质限度的确定杂质限度的确定3杂质的分类杂质的分类?无机杂质 在原料药及制剂生产过程中带入的无机物。无机杂质 在原料药及制剂生产过程中带入的无机物。?残留溶剂 是指在
2、原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂的残留。残留溶剂 是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂的残留。?有机杂质 包括工艺中引入的杂质和降解产物，通常称为有关物质。有机杂质 包括工艺中引入的杂质和降解产物，通常称为有关物质。化学结构与化学结构与活性成分活性成分的分子式类似或具渊源关系。的分子式类似或具渊源关系。4杂质的分类杂质的分类?正常情况下本不应存在的物质：正常情况下本不应存在的物质：?外源性污染物（如灰尘等）外源性污染物（如灰尘等）?交叉污染物（清洁）交叉污染物（清洁）?清洁剂清洁剂?人为差错混入人为差错混入?人为加入人为加入5杂质的检测方法杂质的检测方法挥发性差异、颜色差异、溶解性差
3、异挥发性差异、颜色差异、溶解性差异 ?一般的物理或化学方法一般的物理或化学方法酸碱性差异、与某试剂反应的差异、 氧化还原性差异酸碱性差异、与某试剂反应的差异、 氧化还原性差异?光谱法光谱法 ?生物检定法生物检定法 ?色谱法专属、灵敏、准确、简捷色谱法专属、灵敏、准确、简捷6杂质的检测方法杂质的检测方法由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互验证HPLC与TLC HPLC与CE的互相补充， 反相HPLC系统与正相HPLC系统 HPLC不同检测器结果的相互验证单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质。由于各种分
4、析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互验证HPLC与TLC HPLC与CE的互相补充， 反相HPLC系统与正相HPLC系统 HPLC不同检测器结果的相互验证单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质。7杂质的定量方法HPLC法杂质的定量方法HPLC法?HPLC：专属、灵敏、准确、简捷HPLC：专属、灵敏、准确、简捷峰面积归一法简便、快捷、重现（可产生较大误差）峰面积归一法简便、快捷、重现（可产生较大误差）不加校正因子的主成分自身对照法可用于未知杂质（有一定误差）不加校正因子的主成分自身对照法可用于未知杂质（有一定误差
5、）加校正因子的主成分自身对照法定量准确（已知杂质，定位）加校正因子的主成分自身对照法定量准确（已知杂质，定位）杂质对照法定位、定量准确（已知杂质，需用杂质对照品）杂质对照法定位、定量准确（已知杂质，需用杂质对照品）8峰面积归一法峰面积归一法?全部出峰、完全分离、响应一致全部出峰、完全分离、响应一致?各杂质响应因子不一定相同各杂质响应因子不一定相同 ?杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内 ?仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及 准确度不相同等因素仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及 准确度不相同等因素 ?在质量标准中采用有一定的局限性在质量标准中采用有
6、一定的局限性中国药品标准2005年6卷第4期，P45中国药品标准2005年6卷第4期，P459杂质限度的确定杂质限度的确定完全除去杂质既不可能也没必要，而是控制在完全除去杂质既不可能也没必要，而是控制在安全、合理安全、合理的范围内，这个允许的范围就是杂质限度通过系统、全面的研究，最终确定杂质限度的基本原则是：尽可能的低行得通的低的范围内，这个允许的范围就是杂质限度通过系统、全面的研究，最终确定杂质限度的基本原则是：尽可能的低行得通的低10杂质限度的确定杂质限度的确定?考虑的基本因素：考虑的基本因素：?杂质的特性（毒性、生物活性）杂质的特性（毒性、生物活性）?安全性实验和临床研究用样品的杂质情况
7、及其表现安全性实验和临床研究用样品的杂质情况及其表现?药品本身的稳定性药品本身的稳定性?适当考虑大生产的可行性及批间的正常波动（GMP控制）适当考虑大生产的可行性及批间的正常波动（GMP控制）?检测方法的重现性检测方法的重现性11杂质限度的确定杂质限度的确定来源于原料药的杂质，如果不是其降解产物，且限度已在原料药标准中控制，则制剂中可不作控制，重点控制降解产物。来源于原料药的杂质，如果不是其降解产物，且限度已在原料药标准中控制，则制剂中可不作控制，重点控制降解产物。12杂质限度的确定杂质限度的确定创新药创新药创新药杂质限度要通过直接的药理、毒理或临床试验确定：创新药杂质限度要通过直接的药理、毒
8、理或临床试验确定：杂质单体进行的药理毒理试验； 进行这些试验的药物样品的杂质情况信息。杂质单体进行的药理毒理试验； 进行这些试验的药物样品的杂质情况信息。ICH中，对原料药和制剂的杂质限度作了如下表的规定，可以借鉴。ICH中，对原料药和制剂的杂质限度作了如下表的规定，可以借鉴。13杂质限度的确定杂质限度的确定创新药创新药表：原料药的杂质限度表：制剂的杂质限度表：原料药的杂质限度表：制剂的杂质限度最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度2g0.05%0.1%或1mg(取最小值）0.15%或1mg(取最小值）2g0.03%0.05%0.05%最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度2g0.05%0.1%或1m
9、g(取最小值）0.15%或1mg(取最小值）2g0.03%0.05%0.05%报告限度报告限度每日最大剂量1g 1g限度0.10%0.05%每日最大剂量1g 1g限度0.10%0.05%鉴定限度鉴定限度每日最大剂量1mg1mg10mg10mg2g2g限度1.0%或5ug(取最小值)0.5%或20ug（取最小值）0.2%或2mg（取最小值）0.1%每日最大剂量1mg1mg10mg10mg2g2g限度1.0%或5ug(取最小值)0.5%或20ug（取最小值）0.2%或2mg（取最小值）0.1%质控限度质控限度每日最大剂量2g限度1.0%或50ug(取最小值)0.5%或200ug（取最小值）0.2%
10、或2mg（取最小值）0.15%每日最大剂量2g限度1.0%或50ug(取最小值)0.5%或200ug（取最小值）0.2%或2mg（取最小值）0.15%14杂质限度的确定杂质限度的确定仿制已有国家标准的药品仿制已有国家标准的药品?在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究（首选原发厂效期内产品），分析其杂质的种类与含量，与“在研产品”进行全面的质量对比在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究（首选原发厂效期内产品），分析其杂质的种类与含量，与“在研产品”进行全面的质量对比?如果杂质谱一致如果杂质谱一致?根据已有国家标准制订相应的杂质限度，或适当提
11、高标准根据已有国家标准制订相应的杂质限度，或适当提高标准15杂质限度的确定杂质限度的确定仿制已有国家标准的药品仿制已有国家标准的药品?如果杂质谱不一致如果杂质谱不一致?新杂质的含量高于表中规定的合理限度，或“在研产 品”的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质实测值 的两倍新杂质的含量高于表中规定的合理限度，或“在研产 品”的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质实测值 的两倍应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的限度以内。不能达到要求，则应做必要的安全性研究。应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的限度以内。不能达到要求，则应做必要的安全性研究。16杂质研究的阶段性
12、杂质研究的阶段性（一）（一）?杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研 究的始终。杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研 究的始终。?在申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较 全面的检测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况， 来证明临床研究用药品是安全的。在申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较 全面的检测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况， 来证明临床研究用药品是安全的。?随着研究的深入，可对杂质分析方法做相应的改进。随着研究的深入，可对杂质分析方法做相应的改进。17杂质研究的阶段性杂质研究的阶段性（二）（二）?创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果
13、综合权衡，申报临床研究时，只能对杂质限度做一初 步规定创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果 综合权衡，申报临床研究时，只能对杂质限度做一初 步规定?如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量 超出原有限度时，应根据表中规定来判断该杂质含量 是否合理，如不合理，应考虑进一步的研究工作。如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量 超出原有限度时，应根据表中规定来判断该杂质含量 是否合理，如不合理，应考虑进一步的研究工作。18小结小结?药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品的质量可控与安全有效。关注杂质检测方法的选择与验证。注意研究过程中所有批次样品（包括各种生产规模）中的杂
14、质进行完整的记录，为制订杂质限度提供重要的依据。确定杂质限度时，要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、合理性与产品的稳定性。确定仿制药品杂质限度时，要注意与已上市产品的质量对比研究，以充分保证安全性。药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品的质量可控与安全有效。关注杂质检测方法的选择与验证。注意研究过程中所有批次样品（包括各种生产规模）中的杂质进行完整的记录，为制订杂质限度提供重要的依据。确定杂质限度时，要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、合理性与产品的稳定性。确定仿制药品杂质限度时，要注意与已上市产品的质量对比研究，以充分保证安全性。19二、杂质对照品的使用二、杂质对照品的使用?研发初
15、期研发初期 ?研发进行中研发进行中 ?临床研究时的质量标准临床研究时的质量标准 ?注册标准注册标准 ?统一标准和药典标准统一标准和药典标准20二、杂质对照品的使用二、杂质对照品的使用质量标准中是否采用已知杂质对照品应慎重选择，并不是在标准中引入已知杂质对照品就意味着标准质量的提高，一般存在以下问题：质量标准中是否采用已知杂质对照品应慎重选择，并不是在标准中引入已知杂质对照品就意味着标准质量的提高，一般存在以下问题：用点杂质对照品表明质量标准完善该用的不用，易得的就用故意为设置技术门槛，阻止他人仿制用点杂质对照品表明质量标准完善该用的不用，易得的就用故意为设置技术门槛，阻止他人仿制在国家药品标准
16、中引入杂质对照品应满足下述条件之一在国家药品标准中引入杂质对照品应满足下述条件之一21二、杂质对照品的使用二、杂质对照品的使用1、色谱系统适用性试验需要分离度需要。可弥补只规定理论板数的不足，既可以是已知的“有关物质”，也可以是与主成分或“已知杂质”结构相近的指示性物质。1、色谱系统适用性试验需要分离度需要。可弥补只规定理论板数的不足，既可以是已知的“有关物质”，也可以是与主成分或“已知杂质”结构相近的指示性物质。22二、杂质对照品的使用二、杂质对照品的使用2、该杂质与主成分的相对响应因子差异较大（超出0.52.0）时，加校正因子自身对照法怕不够准确反映杂质的真实含量。特别是响应因子较小的杂质，怕低估其杂质含量。2、该杂质与主成分的相对响应因子差异较大（超出0.52.0）时，加校正因子自身对照法怕不够准确反映杂质的真实含量。特别是响应因子较小的杂质，怕低估其杂质含量。23二、杂质对照品的使用二、杂质对照品的使用3、该杂质的毒性较
