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1、浙江大学硕士学位论文亚高温化疗治疗大肠癌的实验和临床研究姓名：徐旭东申请学位级别：硕士专业：临床医学（肿瘤专业）指导教师：王林波2003.4.1浙江大学医学院硕士研究生论文F C MR K OR P M 工1 6 4 0D M S 0M T TL - O F I P5 - F U I RO DA n n e x i n - VP IP SP B S英文缩略语流式细胞仪人结肠癌细胞株细胞培养液二甲基亚砜水溶性四唑蓝草酸铂5 一氟尿嘧啶细胞生长抑制率光密度值一种c a 2 + g 赖性磷脂结合蛋白一种核酸染料磷脂酰丝氨酸0 ，0 1 MP 1 1 7 2 - 7 4 磷酸盐缓冲液堑坚查堂堕兰堕堕主
2、塑壅竺堡皇：一一亚高温化疗治疗大肠癌的实验和临床研究摘要G 肠癌是在全球范围内因癌肿死亡的三大肿瘤之一。手术联合放疗又不损伤正常组织的一种治疗方法。单纯热疗临床反应率低，目前热疗一般作为肿瘤其他治疗的一种辅助治疗手段，与某些化疗药物联合可产部肿瘤组织内均匀达到这个温度是困难的，而且4 3 “ C 以上的热疗很容易诱导细胞产生热耐受。最近研究发现人的肿瘤细胞比鼠类细胞对亚高温( 4 0 一4 2 ) 更敏感且不易产生热耐受，这为临床开展亚高温热疗提供基于以上事实、 0 0 5 ) ；温热处理时间超过l h r 时，单纯热疗组、L - O H P 组和L - O H P + 5 一F I J 组I
3、 R 随加温时间延长而增加且各组之间存在差异( P 0 0 5 ) ；联合化疗组( L - O H P + 5 一F U ) 在同一加温组内比其I R 最高( P c 组 D 组；但5 一F U组( B 组) I R 在各加温组之间无差异( P 0 0 5 ) ，稳定在6 3 左右；单纯热疗组其I R 一般不超过5 0 ，小于任何单纯化疗组或温热化疗组；联合化疗组( L - O H P + 5 一F I J ) 在同一加温组内比其I R 最高( P 5 0 至少一月。N c 是病情无明显变化至少一月，肿瘤大小估计增大不到2 5 ，减少不足5 0 。P D 表示有新病处出现或原有病变估计增大2
4、5 或2 5 以上。在骨转移中c R 指x 线及扫描等检查，原有病变完全消失，至少一月。P R 为溶骨性病灶部分缩小、钙化或成骨病变密度减低，至少一月。N c 是病变无明显变化，由于骨病变往往变化缓慢，判定N c 至少应在开始治疗的第8 周后。P D 为原有病灶扩大及或新病灶出现。一般骨折、压缩性骨折及其愈合情况，不作为评价骨转移疗效的单一指标。临床症状判定以腹胀、腹痛、便秘、骨痛、小便不畅等症状消失为有效，减轻为显效，无变化或加重为无效。治疗前后K a r n o f s k y 评分比较，评定肿瘤病人的生活质量。2 9塑! ! 盔堂墨堂堕堡! ：竺窒竺笙兰一卡诺夫斯基( K a r n o
5、 f s k y ) 记分法：1 0 0 分正常，无症状及体征。9 0 分能进行正常活动，有轻微症状及体征。8 0 分正常活动稍感吃力，伴有一些症状和体征。7 0 分生活可以自理，但不能进行正常活动或从事活跃的工作。6 0 分有时需要人帮助，但大多数时间生活可自理。5 0 分常需人照顾及给予药物治疗。4 0 分生活不能自理，需要特别照顾及治疗。3 0 分生活严重不能自理，需要特别照顾及治疗，尚无死亡危险。2 0 分病重，需住院并进行积极的支持治疗。1 0 分病危，濒临死亡。0 分死亡。毒副作用按w H o 统一标准评价( 见表3 ) 。表3 抗癌药毒副反应的分度标准( W H 0 1 9 9
6、1 年标准评价)项目0 度I 度HI血液学血红摄自( g 1 )1 1 09 5 1 ( ) g8 0 9 46 5 - 7 9 l O X NS G O T S G f 吓1 2 5 N1 2 6 2 5 N2 6 5 N5 1 1 0 N 1 0 N K P1 2 5 Nj2 6 2 5 N2 6 5 N6 1 1 0 N 1 0 N口腔正常疼痛、红斑红斑、溃疡溃疡不能避食30 浙江大学医学院硕士研究生论文可进一般饮食j 1 进流螽恶心呕吐无恶心短暂呕吐呕吐需治疗难控制的岖吐腹泻无烯新( 2 灭)不能耐蹙需治疗血性腹泻肾尿素氨1 2 5 NI 2 6 25 N26 6 N5 1 一1 0
7、N 1 0 N肌肝1 2 5 X N1 2 6 2 5 N2 6 5 X N51 1 0 N J 0 N蛋白尿无+ ， 1 9 肾痛综合征血尿无镜下血屎严重血屎严重血屎+ 血块泌尿道梗阻肺正常症状轻微括动后呼吸嗣难铼息时呼吸困难需完全卧床药物热无 4 0 发热伴低血压变态反应无水肿支气管痉挛支气管痉挛。过敏反应无需注射治疗需注射治疗皮肤正常红斑干性脱皮湿性皮炎，剥脱性皮炎水疱瘙痒溃疡坏死、需手术 头发正常少量脱发中等斑片脱发完全脱发但可恢复不能恢复的脱发感染无轻度感染中度感染重度感染重度感染伴低血压心脏节樟正常窦性心动过速休单灶P V C 房性多灶性P Y C室性心律失常息时心率1 1 0 次
8、心律失常分心功能正常无症状，但宥异常有暂时心功能不有心功戆不足症状，有心功能不足症状一I 脏体钔。足耀状们毛需油疗啊效m 盯花散治疗心包炎无有心包积液、有症状但不需心包填塞心包填塞需手术治无症状抽水需抽水疗神经系神志情况清醒短暂嗜睡嘈睡时阃不到嘈睡时阃多于清醒错迷清醒的5 0 5的5 0 。,浙江大学医学院硕士研究生论文周围神经正常感觉异常和( 或)严重感觉异常和不能耐受的感觉异瘫痪腱反射减弱( 或) 轻度无力常或显著运动障碍便秘无轻度中度重度腹胀腹胀、呕吐疼痛无轻度中度重度难治的注：N ：指正常值上限；P V C , 房性早博：便秘；不包括麻醉药物引起的；疼痛：指药物所致疼痛，不包括疾病引起
9、的疼痛。根据病人对止痛药的耐受情况，也可帮助判断疼璃程度。治疗区域加温情况结果直肠温度和腹腔温度关系( 见表4 、图5 )表42 1 例病人直肠温度和腹腔温度与加温关系( 区间中位数)测温测温到达4 0 时到达4 1 4 00 C 持续 最高温度( m i n )部位次数间( m i n )时间( m i n ) 时间( m i n )直肠1 7 51 1 - 5 8 2 91 4 - 7 9 4 26 2 - 1 0 9 9 73 9 9 4 1 5 4 0 8腹腔2 18 - 4 6 2 71 0 - 6 7 3 47 4 - 1 1 2 1 0 44 0 2 - 4 2 4 1 4各测温
10、点的温度时间曲线特征见图5- 32 塑坚查堂垦兰堕堕主竺塑兰丝兰一一一二、近期疗效有效率( C R + P R ) 7 1 4 ( 15 2 1 ) ，完全缓解率( c R ) O ( 0 2 1 ) ，部分缓解( P R ) 7 1 4 ( 15 2 1 ) ，其中5 例恶性腹水病人迭完全消退，并超过1 个月，恶性腹水有效率达7 1 4 ( 5 7 ) 。无改变( N C ) 1 9 0 5 ( 4 2 1 ) 、进展( P D ) 9 5 5 ( 2 2 I ) 。三、病人主要症状缓解情况见表4典型病例介绍：粟某某，女，S 4 岁，乙状结肠璃，病理：低分化乳头状腺癌。表42 1 例晚期大肠
11、癌病人治疗后主要症状缓解情况( 比例( 例数) )主要症状出现例数有效显效无效腹胀1 14 5 5 ( 5 )3 6 3 6 ( 4 )1 8 2 ( 2 )腹痛82 5 ( 2 )3 7 5 ( 3 ) 3 7 5 ( 3 )33 小便不畅74 2 9 ( 3 )2 8 6 ( 2 )2 8 6 ( 2 )骨痛52 0 ( 1 )6 0 ( 3 )2 0 ( 1 )2 1 例晚期大肠癌病例中有1 8 例有1 种或多种症状得到缓解，缓解率达8 5 ，7 。三、K a r n o f s k y 评分2 l 例晚期大肠癌病人经区域温热化疗后 a r n o f s k y 评分较治疗前有明显提升
12、，治疗前平均K a r n o f s k y 评分为5 2 6 3 1 2 5 4 分，治疗后平均评分为8 0 9 1 15 0 2 分，治疗前后有显著差异( P 蔓N a d匿&口。骨崖口卜工J+焉比a日z，-g目邑，li引引引引洲Tf叭|k悟rfj憎悖厚垮垮憎旧育事爱暮量宝守星山苫皇zi曩#菖墓盏茸!昌gj；l。崔毒营嘻f二_h卜卜雌Ik慷r慷慷悼h旧3_fJ旧旧旧慷耀Jglcoi口i_塑坚奎堂堕堂堕雯：! 竺篓竺堡苎亚高温为什么能治疗肿瘤? 近几年提出亚高温治疗肿瘤的新论点：1 、温热使肿瘤组织血流量增大、肿瘤内氧分压改善：传统的观点认为，肿瘤组织内血管网系统先天发育不良，加温使肿瘤血
13、流变缓慢，散热不良，热量聚集，温度升高，组织缺氧更严重，P l I 下降，细胞死亡。这一观点存在问题，首先肿瘤细胞处于长期慢性缺氧环境下将对缺氧产生适应，使肿瘤细胞比造成细胞更耐受缺氧；其次加热过程中组织细胞中真正的温度分布影响温度因素很多，是不确定的。与此相反，同位素检查显示热疗过程中一些肿瘤组织持续处于高灌注状态下，这不仅使得有更多的化疗药物进入肿瘤组织，而且可能持续性地改善肿瘤区域的供氧”4 。2 ”。S o n g ”“的结果表明：在C 3 H 小鼠的F s a l l 瘤的氧分压为6 5 m m H G 经4 1 5 6 0m i n 后为17 m m H g ，3 小时后为1 3
14、栅H g ，2 4 小时后仍为1 l m m H g ，仍比对照组高。而在大鼠R 3 23 0 A C 瘤加热2 4 小时后氧分压又回到对照水平。S o n g “7 1 认为不同的结果可能与应用不同的肿瘤有关。多次加热的情况又有不同。R 3 2 3 0 A C 瘤在4 2 5 1 h 加热后3 小时肿瘤血流量轻度降低。但在2 4 小时后再加热，3 小时后血流量增到2 5 x ，在小鼠R I F 一1肿瘤也见到类似现象。有理由相信在血流量增加时氧分压也增加，减少乏氧细胞，减少辐射抗拒细胞和化疗耐受细胞，这一观点已成为4 0 一4 2亚高热治疗的基础。I I I 期临床研究证实亚高温4 3 以下
15、对宫颈癌治疗有肯定疗效”1 。另外有一临床研究提示宫颈肿瘤组织P 0 2 是一个有意义的预后指标”。2 、亚高温热疗与凋亡：体外实验已证实，热疗能引起肿瘤细胞坏死，也能诱导其凋亡，这决定与所用的温度，过高的温度直接引起细胞坏死，恰当的温度诱导凋亡”。但诱导凋亡的温度与种族、细胞类型、分化程43 塑!】：盔竺堕翌堕塑I：塑塑：l；i!墨一度有关，人类肿瘤细胞凋亡的温度大多属于亚高温段。体内实验显示，鼠的动物模型在长时间亚高温下可诱导大肠癌细胞凋亡，但不能诱导纤维肉瘤凋亡，进一步研究发现宿主经亚高温处理淋巴组织( 特别是胸像组织) 和小肠组织同时也发生了凋亡，而其他组织则无”2 t ”1 。亚高温热疗中凋亡是起着很重要的作用，在临床实际中，热疗和化疗、放疗同时应用，这时亚高温至少可理解为是一种促进凋亡的因素。3 、亚高温热化疗：热疗与化疗的结合称热化疗。体外实验和动物试验显示热疗增强了某些化疗药对细胞克隆生成率的抑制作用，用热增效率表示( T h e r m a le n h a n c e m e n tl a t i a ST E R ) 。温度与化疗药的细胞抑制性的关系很复杂，药物加温后可表现为协同、相加、无关、拮抗，同一药物在不同温度下、不同浓度下情况又有变化表，( 表6 ) 列出了近几年国外文献报道的一些体外各种动物细胞有关热化疗增效的数据”：T h
