《遗传咨询与风险评估》由会员分享，可在线阅读，更多相关《遗传咨询与风险评估（58页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、遗传病的风险评估与咨询柏邵春, Ph.D, FACMG 印第安纳大学哈代-温伯格定律 Hardy-Weinberg Law“一个群体在理想的，不受特定的干扰因素影 响的状况下，经过多个世代，等位基因频率 与基因型频率会保持恒定并处于稳定的平衡 状态”哈代-温伯格定律的理想状态1.随机交配2.无选择3.无新突变发生4.群体足够大5.无迁移MM MMM MM MM M MM M NM NNM MM N MNNMMM M NM MNMMN N等位基因与基因型MMMMMMM M N N MM MN NN NMM N基因型M群体中的等位基因MNMMM(p2)MN(pq)NMN(pq)NN(q2)等位基因
2、与基因型频率计算后代基因型为: MM: p2 MN: 2pq NN: q2p2+ 2pq + q2= 1Andp + q =1基因型M MM NN N个体数目3804901301000等位基因的频率= (380*2+490)/2*1000=0.625 等位基因N的频率 = 1-0.625=0.375频率0.625*0.625=0.3912*0.625*0.375=0.4690.375*0.375=0. 140等位基因与基因型频率计算遗传模式 孟德尔遗传 常染色体显性遗 传 常染色体隐形遗 传 X连锁显性遗传 X连锁隐形遗传 Y连锁遗传 非孟德尔遗传 印迹遗传 (imprinting) 线粒体遗
3、传 多基因遗传 散发遗传 邻近基因综合征 遗传(Contiguous gene syndromes)家系图谱绘制中的符号意义Thompson & Thompson常染色体显性遗传 完全显性(Pure Dominant) 携带突变的纯合子和杂合子均患病 共显性(Codominant) 两个不同等位基因共显，如ABC血性 非完全显性(Incompletelt Dominant) 携带突变的杂合子不外显非完全显性病例，BRAC-160岁死于乳腺癌62 岁58岁36岁38岁基因型和遗传模式-常染色体显性遗传p2+2pq+q2正常纯合子患病纯合子非常罕见,一般可 忽略不计患病杂合子疾病的发生频率 即为杂
4、合子的频 率病例计算亨廷顿疾病的发生频率为1/10,000.那这一疾 病的致病等位基因q的频率是？疾病发生频率 = 2pq = 1/10,000 p 1 q = * (1/10,000) = 1/20,000基因型和遗传模式-常染色体隐性遗传p2+2pq+q2正常纯合子患病纯合子表型正常携带者疾病的发生频率病例解读Cystic fibrosis 的发病几率为1/2500. 请计算在人 群中CF携带者的频率。CF发生频率 = q2= 1/2500 q = 1/50 p = 1-1/50 = 49/50 携带者频率 = 2pq = 2*49/50*1/50 1/25基因型和遗传模式-性染色体隐型连
5、锁p2+2pq+q2男性患者p+q表型正常半合子 患病半合子女性患者表型正常纯合子 表型正常杂合子 患病纯合子男性发病率q=1/40p=1-q=1-1/40=39/40女性携带者频率 2pq=2X1/40X39/40 1/20女性患病几率(1/40)X(1/40)=1/1600病例解读一隐性性连锁疾病在人群中男性的发病率为1/40. 现问女 性携带者及发病频率各为多少?遗传模式练习-1家系一：两远房表兄妹 结婚后育有两耳聋孩子。 仅见男性患者 女性表型正常遗传模式练习-2遗传模式练习-2女性必然携带者(Obligate Carrier)男性/女性患者均现 男-男传递未现遗传模式练习-3遗传模式
6、练习-4男性/女性患者均现 男胎均为死胎Adapted from The Pedigree:ABasic Guide, by Jorgenson, Yoder & Shapiro32男-男相传 未见女性患者遗传模式练习-5 所有女性患者的后代均患病 男性患者的后代健康遗传模式练习-6两个遗传概率规则 概率相加 (Law of addition) 事件一发生概率是P1,事件二发生概率是P2, 事 件一或事件二发生的概率为P1+P2. 概率相乘（Law of multiplication） 事件一发生概率是P1,事件二发生概率是P2, 事 件一和事件二同时发生的概率为P1XP2. 两事件独立病例讲
7、解 苯丙酮尿症是常见常染色体隐形遗传病。致病基 因是位于12号染色体的PAH基因。一对表型健康的 夫妇育有一苯丙酮尿症（ Phenylketonuria，PKU) 婴儿。现孕10周，为异卵双胞胎。这对夫妇来到 门诊，想问讯一下问题？ 两个孩子都患病的可能性多少？ 两个孩子都健康的几率是多大？ 一个孩子患病的可能性是多少？AaAAAAaaAaaa病例讲解，继续 两个孩子都得病的几率是多大 每个孩子患病的几率为1/4. 两个孩子都患病的几率为： 两独立事件概率相乘 X = 1/16不患病患病AaAAAAaaAaaa病例讲解，继续 两个孩子都健康的几率是多大？ 每个孩子健康的几率为3/4. 两个孩子
8、都健康的几率为： 两独立事件概率相乘 3/4 X 3/4 = 9/16不患病患病AaAAAAaaAaaa病例讲解，继续 一个孩子患病的几率是多大？ 两个孩子中一个孩子健康的几率为3/4. 一个孩子 健康的几率为：1/4 X =3/16 另一个孩子 健康的几率为：1/4 X =3/16两独立事件概率相加 3/16 + 3/16=6/16 排除法：1-1/16-9/16=6/16不患病患病贝叶斯定理(Bayes Theorem) 起源于18世纪， Thomas Bayes 基于某种情况里边的随机变量来进行概率计算。 计算可简单概括为： 一个事件的发生概率是由多个前提概率（Prior probabi
9、lity)和条件概率(Conditional probability)相乘而得出的结合概率(Joint probability)。计算公式，事件A概率前提概率条件概率 为O结合概率事件A发生P(A)P(O/A)P(C) X P(O/C)事件A不发生P(NA)P(O/NA)P(NC) X P(O/NC)病例讲解一对夫妇前来咨询 一性染色体隐形遗 传病。妻子的弟弟 患病。之前未做过 任何遗传检测。育 有三个健康孩子。 现怀孕10周。根据 所提供信息判断II2 有多大可能为携带 者？家庭史见图。IIIIII123122314概率前提概率 (Prior)条件概率 (Conditional)结合概率 (
10、Joint)病例讲解,继续母亲是携带者1/2=1/81/2 X 1/8=1/16母亲不是携带者1/2111=11/2 X 1=1/2II2 是携带者(Posterior probability)II2 不是携带者(Posterior probability)(1/16)/(1/16+1/2)=1/9(1/2)/(1/16+1/2)=8/9常染色体显性遗传中的外显度消减的 风险计算 携带有显性致病基因的个体表型完全正常 外显度消减通常表述为比例，如果一种常染色体 显性遗传病的外显度是90%，说明10%的杂合子不 患病。？III121II-1患病的可能性为： x 90%=45%常染色体显性遗传中的
11、外显度消减的 风险计算III121?III仍是上述常染色体显性遗传疾病，II1 完全正常，问III1患病的风险？1II2是携带者的可能性？概率前提概率 (Prior)条件概率 (Conditional)II2不是携带者1/21II2是携带者1/21-90%结合概率1/2 X (1-90%)=1/20 1/2 X 1=1/2 (Joint) II2 是携带者(Posterior probability)(1/20)/(1/20+1/2)=1/11II2 不是携带者(Posterior probability)(1/2)/(1/20+1/2)=10/11现在来计算III1III121?IIIIII
12、1患病的可能性为：1/11 X X90%=4%1*以亨廷顿疾病为例常染色体显性遗传中的年龄递长外显度 (Age-dependent Penetrance)表一病例讲解 Susan的爷爷多年前死于疾病。她的爸爸现年岁， 健康。她的哥哥岁时诊断为。Susan现年岁。 她想咨询她疾患的可能性。 杂合子岁获病的可能性为，岁获病的 可能性为，岁获病的可能性为。Susan 255530Susan是杂合子的可能性？PriorConditional*Carrier1/295/100Non-Carrier1/21Joint X 95/100=19/40 X1=1/2Posterior, Carrier(19/4
13、0)/(19/40+1/2)=19/39Posterior, Non-Carrier()/(19/40+1/2)=19/20常染色体隐性遗传病基因型 (Genotype) AA Aa aa表型 (Phenotype) 正常 正常 患病频率 (Frequency) p2 2pq q2AaAaAaAaaaAAI121234II如果基因型未知。患有一常染色体隐性遗传病。那有多大 可能是携带者？病例解读Cathy的哥哥在幼年时期 诊断为Cystic Fibrosis (CF)，常染色体隐性遗 传。Cathy成年后合自己 的表哥结婚。现怀孕 周。Cathy前来门诊咨 询她的孩子有多大风险 疾患？11/2
14、 X1/2=1/42/31/4X2/3X1/4=1/24John的姐姐Mary患有。定点筛差（ ，突变点）发现Mary携带有这个常见突变。 另外一个突变未知。他的妻子没有任何家庭史。 John和妻子也进行得同样的筛差。未发现任 何异常。在人群中的携带者频率为。 -点筛差的检测率为90。现在和妻子 准备怀孕，咨询有多大可能自己的孩子会患？病例解读，另一CF家庭JohnUnknown/d F508UnknownF508病例解读，另一CF家庭John不携带F508. 但他有的机率从父母遗传另一 个未知突变。经过筛差，的携带者机率由降低为 。Bayes计算PriorCarrier1/25Non-Car
15、rier24/25Conditional*1/1010/10JointPosteriorCarrierNon-Carrier1/25 X 1/10=1/250 24/25 X 1=24/25(1/250)/(1/250+24/15)=1/241(24/25)/(1/250+24/25)=240/241John的孩子的患病几率计算JohnUnknown/d F508UnknownF508?1/4X1/2X1/241=1/1928性染色体隐形遗传 女性必然携带者(Obligate Female Carrier)X连锁血友病 家史见图。问III3是携带者的几率有多大？I1112223344IIIIIBayes 概率计算前提概率 (Prior)条件概率 三个健康兄弟结合概率III3是携带者1/21/2X1/2X1/2=1/81/2X1/2X1/2X1/2=1/16III3不是携带者1/21X1X1=11/2III3 是携带者(Posterior probability)(1/16)/(1/16+1/2)=1/9III3不是携带者(Posterior probability)(1/2)/(1/16+1/2)=8/9隐性连锁DMDAmanda的一个儿子患有（，隐性连锁）。她还育有 两个健康的儿子和一个女儿。Amanda的生化检测正常。 的杂合子呈现数值升高。请问Amanda女 儿是
