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1、“最佳流动性微晶纤维素最佳流动性微晶纤维素”CeolusCeolus UFUF- -702702最新研发 由旭化成化学公司开发2Ceolus UF-702的粉体性质的粉体性质? UF-702 与其他MCC相比，显示出最小的休止角（最好的流动性）， 松密度与PH-101相同。型号松密度g/cm3平均粒径um休止角 吸油能力%UF-7020.299034260UF-7110.225042260KG-8020.215049260KG-10000.125057350PH-1010.295045230PH-1020.309042250PH-2000.3517036230PH-3010.415041180
2、PH-3020.4290381803微晶纤维素各级别的成型性和流动性之间的关系微晶纤维素各级别的成型性和流动性之间的关系?在通常在通常MCC各型号间，成型性和流动性之间的平衡关系是各型号间，成型性和流动性之间的平衡关系是 “流动性越好，成型性越差“流动性越好，成型性越差”。成型性指数 :成型性指数 : 处方 扑热息痛 70% 和 MCC 30% 压片 静压(11.3mm, 7kN) 平的片面, 500mg 成型性指数 (HMCC/ H101) 100比较 H101, HMCC: 片剂硬度（片剂由扑热息痛和 PH-101 或者其他MCC组成）流动性:流动性: 仅测量MCC的休止角.4Ceolus
3、 UF-702 的粒子形态学的粒子形态学KG-802UF-702UF-702 包含较圆形的粉体粒子，其贡献出高流动性。包含较圆形的粉体粒子，其贡献出高流动性。PH-102UF-711012345670.0010.010.1110100孔径（m）Log Differntial Instrusion (mL/g)012345670.0010.010.1110100孔径（um）Log Differntial Instrusion (mL/g)5Ceolus UF-702 的高成型性的高成型性UF-702 粉体的横截面图用压汞法测孔径分布UF-702 粒子具有多孔结构， 为其带来粒子的塑性变形性， 因
4、而它具有高成型性。粉体间的距离UF 型号KG-802粉体中的毛孔6湿度的吸附和解吸附湿度的吸附和解吸附UF-702 表现出与 PH-102 (常用MCC)相似的性质。0246810121416020406080100湿度 %水分含量 %UF-711 UF-702 PH-102全自动动态水蒸汽吸附分析仪 DVS-1（Surface Measurement Systems Ltd UK） 测试温度: 25.0吸附解吸附7 7UFUF- -702702 应用案例应用案例一）40%对乙酰氨基酚的直接压片二）对于润滑剂的低敏感性三）原料药（一）40%对乙酰氨基酚的直接压片二）对于润滑剂的低敏感性三）原料
5、药（API）含量均匀度四）防止原辅料之间的分离）含量均匀度四）防止原辅料之间的分离8一）对乙酰氨基酚的直接压片一）对乙酰氨基酚的直接压片 (对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚作为具有低成型性和低流动性的模型药物作为具有低成型性和低流动性的模型药物 )? 优秀流动性UF-702 提高处方的流动性，从而加快压片速度。解决途径解决途径:问题问题:? 低成型性的原料药(API) 在直接压片时需要添加更多量的 MCC来达到足够高的片剂硬度 。但是，通常更多MCC 添加量可能会降低处方的流动性，造成生产力降低。益处益处:? 提高生产力 (= 降低成本)9对乙酰氨基酚，碾磨的结晶粒子 (平均粒径: 20m, 休止角:
6、 55)微晶纤维素Ceolus PH-102, 302, 200, UF-702 （旭化成），MCC- B(其他公司）喷雾干燥乳糖 Super-Tab （DMV Fontera)交联羧甲基纤维素钠，Kiccolate ND-2HS（Nichirin化学)二氧化硅 Aerosil 200 (Nihon Aerosil) *外加比例片重差异，片剂硬度Mg-St混合3 分钟，塑料袋内1.5 重量% 相对于混合粉体混合压片30 秒，塑料袋内试验试验 (1) 用不同型号用不同型号MCC比较片剂差异比较片剂差异APAP MCC SD Lactose CCS SiO240% 30 28 2 0.4*评价旋转
7、压片： Cleanpress 12HUK (菊水) 自然充填， 12 冲， 54转 180mg， 8mm-12R 压片压力： 4,8 kN10?因为对乙酰氨基酚成型性差，所以为了达到足够的片剂硬度，每个处方都用了 30% MCC的添加量，但是只有UF-702 处方提供的片剂的片重差异能达到实际 可应用的水平 (低于 1.0%)。片剂硬度片重差异片剂性质片剂性质020406080100246810压片压力 KN片剂硬度NPH-102 PH-302 PH-200 B UF-702UF-702PH-200PH-302PH-102B1.141.421.051.110.690.00.40.81.21.6
8、PH-102 PH-302 PH-200BUF-702片重差异%1111(1)流程流程对乙酰氨基酚，结晶型 （Covidien)微晶纤维素 Ceolus PH-102, UF-702（Asahi）, MCC-B(其他公司）乳糖Super-Tab （DMV Fonterra) 交联羧甲基纤维素钠, Kiccolate ND-2HS（Nichirin化学) 二氧化硅Aerosil 200 (Nihon Aerosil) *外加比例片重差异，片剂硬度Mg-St混合3 分钟，塑料袋内1.25 重量% 相对于混合粉体混合压片30 秒，塑料袋内APAP MCC SD Lactose CCS SiO240%
9、 30 25 5 0.6*评价旋转压片： LIBRA2 (i菊水) 自然充填, 6冲 (36 冲基), 30-50转 700mg, 12mm-16R 压片压力： 10-18 kN试验试验 (2) 生产成本比较生产成本比较12(2)结果结果片重差异对压片速度片重差异对压片速度? UF-702 处方在高压片转速(50 转)时显示低片重差异， 而PH-102和MCC-B在50转时则显示高得多的片重差异。 如果PH-102和MCC-B要达到和UF-702 (50转)处方相同的片重差异，那么其压片转速必须 低于35转。 ? 即使UF-702的转速高于PH-102，UF-702仍然显示比PH-102略高一
10、点的片剂硬度。片剂硬度片剂硬度UF-702 使更高的压片速度成为可能，从而贡献出生产成本的降低。使更高的压片速度成为可能，从而贡献出生产成本的降低。40%对乙酰氨基酚的直接压片 (40%对乙酰氨基酚的直接压片 (对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚作为具有低成型性和低流动性的模型药物 )作为具有低成型性和低流动性的模型药物 )压片速度（转）片重RSD%压片压力(KN)片剂硬度（N）1313二）对于润滑剂的低敏感性二）对于润滑剂的低敏感性?多孔结构的 UF-702 能降低对于润滑剂的敏感性， 因而能预防过度润滑所导致的片剂硬度的下降。解决途径解决途径:问题问题: ?尤其在直接压片，辅料对润滑剂非常敏感，过分
11、的润滑 可能会导致片剂硬度的降低。益处益处: ?一步混合原料药(API)、辅料和润滑剂成为可能。 (减少混合的步骤能带来生产成本的节约。) ?大生产规模，通常混合粉体由于自身巨大重量而不得不进行 长时间的混合搅拌才能均匀，因而可能会产生硬脂酸镁的过 度润滑。而UF-702应用于大生产规模之后，几乎没有这样的 问题发生。1414单冲压片： Tab Flex (Okada Seiko) 180mg, 8mm-12R 压片压力： 4 kN 压片速度: 20mm/s(1) 流程流程Ceolus PH-102, UF-702, UF-711乳糖Super-Tab （DMV Fonterra)交联羧甲基纤
12、维素钠, Kiccolate ND-2HS （Nichirin Chemical )Mg-St混合30 分钟. 在 V型搅拌器中0.3 或 1.0 重量% 相对于混合颗粒混合压片5 分钟. 在 V 型搅拌器中MCC20 SD Lactose79 CCS1对于润滑剂的低敏感性对于润滑剂的低敏感性MCC20 SD Lactose79 CCS1 Mg-St 0.3混合15 或30 分钟 V 型搅拌器中压片硬脂酸镁 (TAIHEI CHEMICAL )1) 2步混合步混合 (常规做法常规做法)2) 1步混合步混合1515对于润滑剂的低敏感性对于润滑剂的低敏感性1) Mg-St 添加量和片剂硬度之间的关
13、系添加量和片剂硬度之间的关系 (在常规混合中在常规混合中)2) 混合方法的影响 (混合方法的影响 (Mg-St 添加量0.3%)添加量0.3%)(2) 结果结果?UF-702 对于对于Mg-St的添加量和混合时间较少敏感的添加量和混合时间较少敏感.UF-702 对于润滑剂具有低敏感性。对于润滑剂具有低敏感性。0204060801000.00.51.0 Mg-St添加量 %片剂硬度 NPH-102 UF-711 UF-702020406080100PH-102UF-711UF-702片剂硬度 N2布混合 30分钟+5分钟 1步混合15分钟 1步混合 30分钟1616三）原料药三）原料药(API)
14、含量均匀度含量均匀度? 极佳流动性和多孔结构的UF-702 在直接压片时能提高 原料药(API)含量均匀度。解决途径解决途径:问题问题: ? 对于低原料药(API)含载量，在直接压片时由于原料药与辅 料的分层，不合格的 API 含量均匀度可能会出现。 为了保持合格的药物含量均匀度，常常选择使用湿法制粒 压片。益处益处:?节约成本 (湿法制粒压片 直接压片)1717原料药原料药(API) 含量均匀度含量均匀度(1) 流程流程对乙酰氨基酚10% 滑石粉5% 喷雾干燥乳糖85%混合粉体-A10% 对乙酰氨基酚1% 滑石粉0.5% 喷雾干燥乳糖8.5%喷雾干燥乳糖70% MCC20%混合粉体-B100
15、% 对乙酰氨基酚1% 滑石粉0.5% 喷雾干燥乳糖78.5% 微晶纤维素20%硬脂酸镁 0.5%混合粉体混合粉体-C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(APAP): Covidien, 粉碎机研磨 (平均粒径: 20m, 休止角: 55) Talc滑石粉滑石粉: Wako Pure Chemical Industries, Ltd. SD-Lactose乳糖乳糖: SUPER-TAB 11SD, DMV Fonterra MCC: CeolusTMUF-702 或 PH-102, 旭化成化学公司 硬脂酸镁硬脂酸镁: Taihei Chemical Industrial Co. Ltd. 混合(1) V型
16、搅拌机 (5L) 30 分钟平均 API 含量 API含量RSD评价混合(2) 翻滚式混合机 (30L) 60 分钟混合 (2) 翻滚式混合机 (30L) 5 分钟旋转压片： LIBRA2 (菊水压片机) 自流式供料装置, 12 冲 (36 冲台), 60转, 180 mg, 8mm-12R, 压片压力： 6 kN高速压片高速压片评价平均 API 含量 = 9.96% API 含量 RSD = 1.12%1kg0.3kg2.1kg 0.6kg2kg10g混合粉体混合粉体-A1818原料药原料药(API) 含量均匀度含量均匀度(2)结果结果 1) 评价 混合粉体评价 混合粉体-B粉体床123 456 789123 456 789翻滚式混合搅拌机的截面图采样点0.900.951.051.100204060801.00020406080 混合时间 分钟APAP 含量 %UF-702PH-102024681002040608002
