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1、 自身免疫性脑炎的临床诊治自身免疫性脑炎的临床诊治 脑炎脑炎 Encephalitis : Inflammation of the brain parenchyma -Autoimmune encephalitis: a case series and comprehensive review of the literature 脑炎分类脑炎分类 感染性脑炎 非感染性脑炎 Encephalitic Syndrome 1989-1998间英国统计: 病毒性脑炎的年发病率为1.5per100000 同期脑炎综合症的发病率为2.9per100000 2.9-1.5=1.4(per100000) 一项
2、基于California 1500例脑炎患者的 调查显示: 有16%的患者找到了确切的发病机制(主 要是感染性脑炎) 13%的患者存在可能的发病机制 8%存在非感染性病因 2/3的患者病因不明 Autoimmune Encephalitis AE 泛指一大类由于免疫系统针对中枢神 经系统抗原产生反应而导致的疾病, 以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及 精神症状为主要临床特点。 神经病理学上以淋巴细胞为主的炎症细胞 浸润脑实质,并在血管周围形成套袖样结构为 主要表现。 虽类似病毒性脑炎改变,却不能在组织中 检出病毒抗原、核酸及包涵体。 中国实用内科杂志中国实用内科杂志 20122012年年111
3、1月第月第3232卷第卷第1111期期 特异性抗原抗体相关性特异性抗原抗体相关性AE 中枢神经系统副肿瘤综合征中枢神经系统副肿瘤综合征 抗Hu抗体相关脑炎 抗Yo抗体相关脑炎 抗Ri抗体相关脑炎 抗NMDA受体脑炎 抗AMPA受体脑炎 抗GABAB受体脑炎 抗LGI1受体脑炎 . 非中枢神经系统副肿瘤综合征非中枢神经系统副肿瘤综合征 桥本脑病 狼疮脑病 抗NMO-IgG相关脑病 干燥综合症相关脑炎 非特异性抗原抗体相关性非特异性抗原抗体相关性 AE 神经系统结节病 白塞氏病 急性波散性脑脊髓炎 原发性中枢神经系统血管炎 AEAE分类分类 病理学上病变部位不同,可将AE划分为: 灰质受累为主型
4、白质受累为主型 血管炎型 根据影像学提示病变累及部位,还可将AE 分为: 边缘叶型、 边缘叶以外型、 混合型 无著变型 常见自身抗体分类常见自身抗体分类 抗细胞膜内抗体 副肿瘤相关的肿瘤神经抗体副肿瘤相关的肿瘤神经抗体 HuHu YoYo RiRi 恶性肿瘤相关的肿瘤神经抗体恶性肿瘤相关的肿瘤神经抗体 ZIC SOXZIC SOX 中枢神经系统症状相关的的非副中枢神经系统症状相关的的非副 肿瘤抗体肿瘤抗体 GADGAD 抗神经元表面抗体 电压门控钾通道自身抗体电压门控钾通道自身抗体 VGKCVGKC - -氨基羟甲基恶唑丙酸氨基羟甲基恶唑丙酸受体抗体受体抗体 AMPAAMPA 谷氨酸脱羧酶抗体
5、谷氨酸脱羧酶抗体 GABAGABA N N- -甲基甲基- -D D- -天冬氨酸受体抗天冬氨酸受体抗体体 NMDANMDA 分子模拟 B细胞中枢耐受机制:细胞在骨髓成熟 发育的过程中,未成熟B细胞如受自身抗 原刺激,非但不能活化、增殖、介导特 异性免疫应答,反而会引起未成熟B细胞 发生细胞凋亡而导致克隆清除。 延伸知识延伸知识 变态反应变态反应 未被中枢耐受所克隆清除的自身抗原 应答B细胞可以在骨髓中发育成熟,并输 送至外周。但在正常生理情况下,这些 自身抗原应答B细胞处于克隆未活化的状 态。自身抗原应答B细胞如果被外来微生 物所含的交叉抗原所激活,并且这种抗 原成份恰好同某些脑组织抗原成份
6、类似, 就有可能引发类似MS的自身免疫病。 延伸知识延伸知识2:2:常见自身免疫性脑炎常见自身免疫性脑炎 抗抗NMDANMDA受体脑炎受体脑炎 2005年由Vitaliani首先发现报道的一种免疫 性脑炎,但当时并未发现抗NMDA受体抗体。 2007年Dalmau等首先报道了在病人的血清及脑 脊液中发现了抗NMDA 受体抗体,才将其定义 为一种新型脑炎。 2011年Dalmau报道了3年内100例病人,说明该 病不是一种罕见疾病。 调查显示抗NMDA受体脑炎占所有脑炎患者的4% ,在免疫相关脑炎中占第2位,仅次于播散性 脑脊髓炎。 抗NMDA受体脑炎常发生于伴有卵巢畸胎瘤的年 轻女性。 Dal
7、mau报道非洲裔美国人抗NMDA受体脑炎患者较 其他种族合并卵巢畸胎瘤的比例高,18岁以上 的女性患者55% 以上存在卵巢畸胎瘤,14岁以 下的女性患者合并畸胎瘤者为15%,而年龄18 岁以上的男性患者仅5%存在肿瘤。 Titulaer的研究结果显示,38%的患者患有肿瘤 ,其中97%是女性,占女性患者的46%;肿瘤患 者年龄主要在12-45岁,仅有6%的12 岁以下女 性和6%的成年男性患有肿瘤。 因此,女性抗NMDA受体脑炎患者需常规行盆腔或 经阴道超声、CT或MRI筛查畸胎瘤。对早期未 发现肿瘤者,应综合患者年龄、性别因素给予 随访。有学者建议对于年龄大于或等于12岁的 女性患者可每6个
8、月复查1次直至第4年。 NMDA受体是由结合甘氨酸的NRl亚单位和结合 谷氨酸的NR2亚单位及NR3亚单位组成的异聚体 ,NR1是受体的功能部分。NR1广泛分布于脑组 织神经元上,主要集中在杏仁核、丘脑下部、 前额叶皮质和海马,2005年Vitaliani等报道 抗NMDA受体脑炎时,发现该受体主要在海马神 经元细胞膜表达。 NMDARNMDAR结构结构 功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位,多个NR2 亚单位与NR1共同形成四聚体(或五聚体) NR1是构成离子通道的基本亚单位;NR2是调节亚 单位,不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑 内分布与生理学特性 NMDA receptor
9、 subunits: function and pharmacology.Neuroscience, 7(1): 3947 NMDARNMDAR分布分布 NMDAR主要定位于神经元膜表面,表达在边缘系 统,不同脑区的表达水平由高到低依次为:海 马、大脑皮质、纹状体、丘脑、脑干、小脑; NMDAR过表达介导神经元死亡和慢性退行性改变 . 相反低表达会影响精神区的发育。 NMDA receptor subunits: function and pharmacology.Neurosci, 2009,7(1): 39 47 Figure 1 Possible sites of immune cell
10、 entry into the CNS. T cells and monocytes may gain access to the brain by crossing through the fenestrated blood vessels of the choroid plexus, across the ependymal layer and into the CSF (1); through the perivascular or Virchow-Robin space, where the meningeal blood vessels branch into the subarac
11、hnoid space (2); and directly into the CNS parenchyma through postcapillary venules (3). Immune surveillance in the central nervous system. NatNeurosci. 2012; 15: 1096101 外周免疫细胞与外周免疫细胞与CNSCNS免疫的交通免疫的交通 (1)跨过与脉络丛穿通的室管膜下层; (2)血管周间隙(脑膜血管分支与蛛网膜下腔) (3)通过毛细血管静脉直接进入CNS组织 发病机制:发病机制:CNSCNS内产生抗体?内产生抗体? 抗NMDAR
12、抗体主要在蛛网膜下腔合成,能选择性 、可逆性减少突触后膜表面NMDAR密度, 选择 性地降低NMDAR的突触电流,与NMDAR偶联且导 致NMDAR的封闭及内化。 绿色 NMDA受体 蓝色 AMPA受体 抗NMDAR抗体介导的免疫反应类似于NMDAR拮抗剂(PCP)引起的 反应 发病机制:外周生产抗体?发病机制:外周生产抗体? 肿瘤组织表达NMDARs,免疫耐受机制被破坏 ,抗体或B细胞通过受损的BBB进入CNS 受损的BBB是始发因素 卵巢组织表达NMDAR的亚单位,或许能解释 部分无肿瘤女性患者的病因 脑内神经递质平衡的紊乱脑内神经递质平衡的紊乱 1.NMDAR减少 GABA能神经元失活(
13、富含 此受体) 胞外谷氨酸水平增高 额纹状体综合征(精神病、紧张症、缄默、木僵 、失张力)及脑干中心模式的产生(口咽部、四 肢的不自主及刻板动作) 2.影响脑桥延髓呼吸中枢网络 低通气 3.影响多巴能、肾上腺素能及胆碱能系统,出现 自主神经功能紊乱相关表现 延伸知识延伸知识3 3 畸胎瘤畸胎瘤 畸胎瘤是一种被膜包覆的肿瘤,在肿瘤中可以 看到许多类似于正常器官的组织混杂其间,如 毛发、软骨、腺体等,这些组织可能源自三个 胚层,而在正常的器官中,并不会有这种情形 ,故此乃是诊断畸胎瘤的一大依据。畸胎瘤中 发现的各个组织,尽管他们本身看似正常,但 经常与周围的组织无关(比如在软骨的周围形 成角质)。
14、 畸胎瘤属于非精母细胞性生殖细胞肿瘤 (nonseminomatous germ cell tumor)。在这 个分类下的肿瘤,是由异常增殖的多功能生殖 干细胞及胚胎干细胞发展而来。发生的位置因 人而异;而来自生殖细胞的畸胎瘤,在男性发 生于睾丸,在女性发生于卵巢,其来源仍不明 朗。 胚胎细胞源的畸胎瘤在以往的报告中,曾出现 于脑、颅、鼻、颈、舌及舌下;纵隔、腹膜后 及尾椎,但畸胎瘤却很少出现在实质器官(肝 、心等)及管道器官(消化道、膀胱) 根据畸胎瘤成熟程度分为根据畸胎瘤成熟程度分为3 3类类 囊性成熟畸胎瘤:又称皮样囊肿,包膜完整, 腔内可含有毛发、皮脂、软骨成分,恶变者约 9%15%,
15、其中以鳞癌最常见,腺癌少见。 实性畸胎瘤:呈实性团块状,切面有大小不等 的囊腔,内有出血和坏死,镜下可见所有胚层 组织的成分,以内胚层成分居多。此病的成熟 程度介于良、恶性之间者为中间型畸胎瘤。 未成熟型畸胎瘤:瘤内含有未分化的幼稚组织 成分,又称恶性畸胎瘤。生长迅速,常浸润邻 近组织而引起严重症状,经血和淋巴转移, 通 常以腺癌多见。 未成熟畸胎瘤 immature teratoma: 肿瘤内出现器官样结 构, 外胚叶成分为角化鳞 状上皮(),中枢神 经组织(), 未成熟中胚叶成分的 骨样组织(), 成熟的软骨组织 ()。 抗抗NMDANMDA受体脑炎临床分期受体脑炎临床分期 前驱期 症状不
16、典型,早期多为受凉或病毒感染样 症状,许多患者逐渐发展为精神行为异常。 精神症状期 该期常有强迫观念、错觉、幻觉、妄想、 躁狂、偏执,行为、性格改变,多被误诊为精 神分裂症收入精神科。 无反应期 通常表现为分离性无反应状态, 如患者抵 制睁眼、对疼痛刺激无反应、口头语言减少和 模仿语言( 通常伴有模仿动作, 如回声现象, 模仿检查者的动作)。此期缓和后可出现中枢 性通气不足、运动障碍及自主神经功能障碍。 运动过多期 异常运动和自主神经功能紊乱是这一期的 最主要表现。典型异常运动:常见口面不自主 运动,患者可做鬼脸、咀嚼动作、强制性的下 颌张开闭合( 可导致口唇、舌或牙齿自伤) 。 肌张力不全、手足徐动样肌张力不全、舞蹈样 运动、间歇性眼偏斜或协同障碍。自主神经功 能失调常见高热、心动过速、心动过缓、唾液