自身免疫性脑炎的临床诊治

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1、 自身免疫性脑炎的临床诊治自身免疫性脑炎的临床诊治 脑炎脑炎 Encephalitis ： Inflammation of the brain parenchyma -Autoimmune encephalitis: a case series and comprehensive review of the literature 脑炎分类脑炎分类 感染性脑炎 非感染性脑炎 Encephalitic Syndrome 1989-1998间英国统计： 病毒性脑炎的年发病率为1.5per100000 同期脑炎综合症的发病率为2.9per100000 2.9-1.5=1.4(per100000) 一项

2、基于California 1500例脑炎患者的 调查显示： 有16%的患者找到了确切的发病机制（主 要是感染性脑炎） 13%的患者存在可能的发病机制 8%存在非感染性病因 2/3的患者病因不明 Autoimmune Encephalitis AE 泛指一大类由于免疫系统针对中枢神 经系统抗原产生反应而导致的疾病， 以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及 精神症状为主要临床特点。 神经病理学上以淋巴细胞为主的炎症细胞 浸润脑实质，并在血管周围形成套袖样结构为 主要表现。 虽类似病毒性脑炎改变，却不能在组织中 检出病毒抗原、核酸及包涵体。 中国实用内科杂志中国实用内科杂志 20122012年年111

3、1月第月第3232卷第卷第1111期期 特异性抗原抗体相关性特异性抗原抗体相关性AE 中枢神经系统副肿瘤综合征中枢神经系统副肿瘤综合征 抗Hu抗体相关脑炎 抗Yo抗体相关脑炎 抗Ri抗体相关脑炎 抗NMDA受体脑炎 抗AMPA受体脑炎 抗GABAB受体脑炎 抗LGI1受体脑炎 . 非中枢神经系统副肿瘤综合征非中枢神经系统副肿瘤综合征 桥本脑病 狼疮脑病 抗NMO-IgG相关脑病 干燥综合症相关脑炎 非特异性抗原抗体相关性非特异性抗原抗体相关性 AE 神经系统结节病 白塞氏病 急性波散性脑脊髓炎 原发性中枢神经系统血管炎 AEAE分类分类 病理学上病变部位不同，可将AE划分为： 灰质受累为主型

4、白质受累为主型 血管炎型 根据影像学提示病变累及部位，还可将AE 分为： 边缘叶型、 边缘叶以外型、 混合型 无著变型 常见自身抗体分类常见自身抗体分类 抗细胞膜内抗体 副肿瘤相关的肿瘤神经抗体副肿瘤相关的肿瘤神经抗体 HuHu YoYo RiRi 恶性肿瘤相关的肿瘤神经抗体恶性肿瘤相关的肿瘤神经抗体 ZIC SOXZIC SOX 中枢神经系统症状相关的的非副中枢神经系统症状相关的的非副 肿瘤抗体肿瘤抗体 GADGAD 抗神经元表面抗体 电压门控钾通道自身抗体电压门控钾通道自身抗体 VGKCVGKC - -氨基羟甲基恶唑丙酸氨基羟甲基恶唑丙酸受体抗体受体抗体 AMPAAMPA 谷氨酸脱羧酶抗体

5、谷氨酸脱羧酶抗体 GABAGABA N N- -甲基甲基- -D D- -天冬氨酸受体抗天冬氨酸受体抗体体 NMDANMDA 分子模拟 B细胞中枢耐受机制:细胞在骨髓成熟 发育的过程中，未成熟B细胞如受自身抗 原刺激，非但不能活化、增殖、介导特 异性免疫应答，反而会引起未成熟B细胞 发生细胞凋亡而导致克隆清除。 延伸知识延伸知识 变态反应变态反应 未被中枢耐受所克隆清除的自身抗原 应答B细胞可以在骨髓中发育成熟，并输 送至外周。但在正常生理情况下，这些 自身抗原应答B细胞处于克隆未活化的状 态。自身抗原应答B细胞如果被外来微生 物所含的交叉抗原所激活，并且这种抗 原成份恰好同某些脑组织抗原成份

6、类似， 就有可能引发类似MS的自身免疫病。 延伸知识延伸知识2:2:常见自身免疫性脑炎常见自身免疫性脑炎 抗抗NMDANMDA受体脑炎受体脑炎 2005年由Vitaliani首先发现报道的一种免疫 性脑炎，但当时并未发现抗NMDA受体抗体。 2007年Dalmau等首先报道了在病人的血清及脑 脊液中发现了抗NMDA 受体抗体，才将其定义 为一种新型脑炎。 2011年Dalmau报道了3年内100例病人，说明该 病不是一种罕见疾病。 调查显示抗NMDA受体脑炎占所有脑炎患者的4% ，在免疫相关脑炎中占第2位，仅次于播散性 脑脊髓炎。 抗NMDA受体脑炎常发生于伴有卵巢畸胎瘤的年 轻女性。 Dal

7、mau报道非洲裔美国人抗NMDA受体脑炎患者较 其他种族合并卵巢畸胎瘤的比例高，18岁以上 的女性患者55% 以上存在卵巢畸胎瘤，14岁以 下的女性患者合并畸胎瘤者为15%，而年龄18 岁以上的男性患者仅5%存在肿瘤。 Titulaer的研究结果显示，38%的患者患有肿瘤 ，其中97%是女性，占女性患者的46%；肿瘤患 者年龄主要在12-45岁，仅有6%的12 岁以下女 性和6%的成年男性患有肿瘤。 因此，女性抗NMDA受体脑炎患者需常规行盆腔或 经阴道超声、CT或MRI筛查畸胎瘤。对早期未 发现肿瘤者，应综合患者年龄、性别因素给予 随访。有学者建议对于年龄大于或等于12岁的 女性患者可每6个

8、月复查1次直至第4年。 NMDA受体是由结合甘氨酸的NRl亚单位和结合 谷氨酸的NR2亚单位及NR3亚单位组成的异聚体 ，NR1是受体的功能部分。NR1广泛分布于脑组 织神经元上，主要集中在杏仁核、丘脑下部、 前额叶皮质和海马，2005年Vitaliani等报道 抗NMDA受体脑炎时，发现该受体主要在海马神 经元细胞膜表达。 NMDARNMDAR结构结构 功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NR2 亚单位与NR1共同形成四聚体（或五聚体） NR1是构成离子通道的基本亚单位；NR2是调节亚 单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑 内分布与生理学特性 NMDA receptor

9、 subunits: function and pharmacology.Neuroscience, 7（1）: 3947 NMDARNMDAR分布分布 NMDAR主要定位于神经元膜表面，表达在边缘系 统，不同脑区的表达水平由高到低依次为：海 马、大脑皮质、纹状体、丘脑、脑干、小脑； NMDAR过表达介导神经元死亡和慢性退行性改变 . 相反低表达会影响精神区的发育。 NMDA receptor subunits: function and pharmacology.Neurosci, 2009，7（1）: 39 47 Figure 1 Possible sites of immune cell

10、 entry into the CNS. T cells and monocytes may gain access to the brain by crossing through the fenestrated blood vessels of the choroid plexus, across the ependymal layer and into the CSF (1); through the perivascular or Virchow-Robin space, where the meningeal blood vessels branch into the subarac

11、hnoid space (2); and directly into the CNS parenchyma through postcapillary venules (3). Immune surveillance in the central nervous system. NatNeurosci. 2012; 15: 1096101 外周免疫细胞与外周免疫细胞与CNSCNS免疫的交通免疫的交通 (1)跨过与脉络丛穿通的室管膜下层； (2)血管周间隙（脑膜血管分支与蛛网膜下腔) (3)通过毛细血管静脉直接进入CNS组织 发病机制：发病机制：CNSCNS内产生抗体？内产生抗体？ 抗NMDAR

12、抗体主要在蛛网膜下腔合成，能选择性 、可逆性减少突触后膜表面NMDAR密度, 选择 性地降低NMDAR的突触电流，与NMDAR偶联且导 致NMDAR的封闭及内化。 绿色 NMDA受体 蓝色 AMPA受体 抗NMDAR抗体介导的免疫反应类似于NMDAR拮抗剂（PCP）引起的 反应 发病机制：外周生产抗体？发病机制：外周生产抗体？ 肿瘤组织表达NMDARs，免疫耐受机制被破坏 ，抗体或B细胞通过受损的BBB进入CNS 受损的BBB是始发因素 卵巢组织表达NMDAR的亚单位，或许能解释 部分无肿瘤女性患者的病因 脑内神经递质平衡的紊乱脑内神经递质平衡的紊乱 1.NMDAR减少 GABA能神经元失活（

13、富含 此受体） 胞外谷氨酸水平增高 额纹状体综合征（精神病、紧张症、缄默、木僵 、失张力）及脑干中心模式的产生（口咽部、四 肢的不自主及刻板动作） 2.影响脑桥延髓呼吸中枢网络 低通气 3.影响多巴能、肾上腺素能及胆碱能系统，出现 自主神经功能紊乱相关表现 延伸知识延伸知识3 3 畸胎瘤畸胎瘤 畸胎瘤是一种被膜包覆的肿瘤，在肿瘤中可以 看到许多类似于正常器官的组织混杂其间，如 毛发、软骨、腺体等，这些组织可能源自三个 胚层，而在正常的器官中，并不会有这种情形 ，故此乃是诊断畸胎瘤的一大依据。畸胎瘤中 发现的各个组织，尽管他们本身看似正常，但 经常与周围的组织无关（比如在软骨的周围形 成角质）。

14、 畸胎瘤属于非精母细胞性生殖细胞肿瘤 (nonseminomatous germ cell tumor)。在这 个分类下的肿瘤，是由异常增殖的多功能生殖 干细胞及胚胎干细胞发展而来。发生的位置因 人而异；而来自生殖细胞的畸胎瘤，在男性发 生于睾丸，在女性发生于卵巢，其来源仍不明 朗。 胚胎细胞源的畸胎瘤在以往的报告中，曾出现 于脑、颅、鼻、颈、舌及舌下；纵隔、腹膜后 及尾椎，但畸胎瘤却很少出现在实质器官（肝 、心等）及管道器官（消化道、膀胱） 根据畸胎瘤成熟程度分为根据畸胎瘤成熟程度分为3 3类类 囊性成熟畸胎瘤：又称皮样囊肿，包膜完整， 腔内可含有毛发、皮脂、软骨成分，恶变者约 9%15%，

15、其中以鳞癌最常见，腺癌少见。 实性畸胎瘤：呈实性团块状，切面有大小不等 的囊腔，内有出血和坏死，镜下可见所有胚层 组织的成分，以内胚层成分居多。此病的成熟 程度介于良、恶性之间者为中间型畸胎瘤。 未成熟型畸胎瘤：瘤内含有未分化的幼稚组织 成分，又称恶性畸胎瘤。生长迅速，常浸润邻 近组织而引起严重症状，经血和淋巴转移, 通 常以腺癌多见。 未成熟畸胎瘤 immature teratoma： 肿瘤内出现器官样结 构， 外胚叶成分为角化鳞 状上皮()，中枢神 经组织（）， 未成熟中胚叶成分的 骨样组织（）， 成熟的软骨组织 （）。 抗抗NMDANMDA受体脑炎临床分期受体脑炎临床分期 前驱期 症状不

16、典型，早期多为受凉或病毒感染样 症状，许多患者逐渐发展为精神行为异常。 精神症状期 该期常有强迫观念、错觉、幻觉、妄想、 躁狂、偏执,行为、性格改变，多被误诊为精 神分裂症收入精神科。 无反应期 通常表现为分离性无反应状态, 如患者抵 制睁眼、对疼痛刺激无反应、口头语言减少和 模仿语言( 通常伴有模仿动作, 如回声现象, 模仿检查者的动作)。此期缓和后可出现中枢 性通气不足、运动障碍及自主神经功能障碍。 运动过多期 异常运动和自主神经功能紊乱是这一期的 最主要表现。典型异常运动：常见口面不自主 运动，患者可做鬼脸、咀嚼动作、强制性的下 颌张开闭合( 可导致口唇、舌或牙齿自伤) 。 肌张力不全、手足徐动样肌张力不全、舞蹈样 运动、间歇性眼偏斜或协同障碍。自主神经功 能失调常见高热、心动过速、心动过缓、唾液