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1、激光与光电子学进展2009.01特别报道 / 生物光子学人体健康状态的无创实时监测与疾病的早期诊断是提高全民健康水平和控制医疗成本的根本保证， 也是现代医学技术发展的内在要求和必然趋势。 研究行之有效的实时监测与早期诊断方法， 发展高分辨无创光学成像技术， 以用于常见病、 多发病、 慢性病和重大疾病的定期筛查与早期诊断， 具有非常重要的现实意义， 也必将产生深远的社会效益。光学方法不仅可以实现对活体组织的无损伤、 非侵入、 非电离辐射及实时的探测和成像， 而且可用于活体生物组织的显微结构分析、 特性参数测量， 在生命科学的基础研究和临床应用中具有极大应用前景， 倍受瞩目。 如光学相干层析成像术
2、(OCT)、 共聚焦光学显微术、 扩散光层析成像术， 以及基于荧光和拉曼光谱的成像术或光谱分析术等14， 这些光学方法均可通过内窥方式检测人体脏器， 与常规的医学影像学方法相比， 具有更高的灵敏度与分辨率。 尤其是 OCT 技术， 已成为医学诊断技术的国际发展前沿， 能实现疾病的筛查与早期诊断、 过程监视和手术介导等多种医学功能， 并已图 1 OCT 成像原理与显微光学活检图像究的重要内容， 而用光学方法来记录生物电活动也是研究热点。但该技术存在如荧光基线漂移、 细胞收缩引起的运动伪迹和膜电位绝对值的测量等国际公认的技术难点， 限制了其应用范围。 对此， 可以构建多通路荧光细胞膜电位记录系统。
3、在国家自然科学基金(60378018)的 资 助 和 博 士 点 基 金 资 助 项 目(200806980024)下， 我们成功开发了用于心脏电生理研究的光学标测系统。 该系统利用图像匹配、 多波长多探测器测量校正和比值法计算膜电位绝对值等手段， 以期能较好地克服以上问题。 利用该系统能实现实时检测细胞膜电位， 动态显示电兴奋的传导过程，为人体生理、病理研究提供新的技术手段并提高我国基础电生理研究的技术水平，为临床诊断的进一步应用奠定了基础。1 Grinvald A., Hildesheim R. VSDI: a new era in functional imaging of cortic
4、al dynamicsJ. Nature Reviews Neuroscience，2004，11(5): 874885 2 Petersen C., Ferezou I., Bolea S. Visualizing the cortical representation of whisker touch: voltage-sensitive dye imaging in freely moving miceJ. Neuron, 2006, 50(4): 617629 3 张镇西 等编，生物医学光子学新技术及应用M，北京: 科学出版社，2008参 考 文 献从光学相干层析成像到光学频域成像丁志
5、华 教授吴彤 孟婕 王凯 杨亚良 王玲 吴兰 刘旭浙江大学现代光学仪器国家重点实验室，杭州 3 1 0 0 2 7E - Ma i l : z h _ d i n g z j u . e d u . c n16www . opticsjournal. net中国光学期刊网F E A T U R E/ B i o p h o t o n i c s在眼疾病检查、 肿瘤早期诊断、 骨关节炎早期诊断、 粥样斑块确认与介导消融等诸多领域得到应用。典型的 OCT 成像原理与显微光学活检图像如图1 所示。低相干光源的带宽决定了系统的轴向分辨率，系统横向分辨率则由成像探头的聚焦光斑决定。OCT 不仅可以获得
6、样品的结构图像， 还可获取样品的功能图像。功能成像是常规 OCT 结构成像的重要拓展。目前发展的 OCT 功能成像主要包括多普勒 OCT、偏振 OCT、光谱 OCT。多普勒 OCT 将多普勒技术与OCT 结构成像技术有机结合， 能实现高分辨组织结构和血流动力学的同步成像。 偏振 OCT 利用光的矢量特性来探测生物组织内部的双折射分布信息； 光谱 OCT依据组织不同成份对光谱吸收与散射特性的差异来构筑图像。成像速度一直是 OCT 技术发展的核心，要将现行 OCT 技术推广到临床应用中，必须解决实时成像问题。时域 OCT 通过参考臂机械扫描或其他光程扫描方式来获取深度信息， 成像速度受到一定限制。
7、目前，处于热点研究中的傅里叶域 (包括谱域和频域)OCT 则是提高成像速度的主要途径。谱域 OCT 通过增加干涉光谱的并行探测维度来实现深度信息的即时提取，成像速度因而可以极大地提高，目前已报道了 10400 KHz 的轴向扫描速度，实现了实时成像。但是， 谱域 OCT能否真正突破现行时域 OCT 性能的关键是光谱仪的光谱分辨率与光谱范围，以及线阵探测器的灵敏度与动态范围，同时涉及系统复杂化和仪器成本的提高。频域 OCT， 又称为光学频域成像 (OFDI)，具备谱域OCT 同样的快速成像能力，并兼有时域OCT 系统简单化和平衡探测优势。作为第二代 OCT 的 OFDI 技术，其典型内窥成像系统
8、如图 2 所示。 系统核心部分是扫频光源， 它一般由半导体光放大器作为激光增益介质， 采用基于光栅和多面转镜的快速滤波器结构， 实现对光频率的快速扫描。 对于中心波长在 1310 nm 附近的扫频光源，其扫频范围通常达到 110 nm120nm，扫频速率达到 64 kHz，平均光强为30 mW。OCT 最初应用是对光学透明结构如眼睛的前房和视网膜的观察。近些年来，以心血管疾病为代表的慢性非传染性疾病已成为威胁人类生命健康最常见的疾病， 在死因排列中位居第一。如心肌梗塞， 它是由供应心脏的血管发生狭窄或堵塞， 心肌无法获得足够的氧气及营养， 而引起的心脏肌肉坏死。 心血管狭窄或堵塞的主要原因是冠
9、状动脉管腔因粥状硬化所形成的肿块。 这种由纤维帽包容的脂肪沉积斑块很容易破裂， 并导致心肌梗塞。 最近，美国哈佛医学院的一支研究小组， 报道了他们利用研制的 OFDI 内窥成像仪， 首次获得了人体冠状动脉血管的 3D 图像，第一次从技术上实现让心脏病专家肉眼观测冠状动脉 3D 图像来诊断潜在的病理变化5。OFDI 内窥成像仪仅在短短几秒内获得 3D 图像， 而且降低了来自动脉血液的信号干扰。参见图 3， OFDI 内窥成像仪能够精确呈现病人右冠状动脉内部新设置的药物洗脱支架(暗蓝色)、 指示炎症的巨噬细胞(绿色)， 以及油脂沉积(黄色)， 并以漫游视见形式展现人体动脉内部。这种 3D 图像能够
10、让心脏病专家更清楚地观测患者动脉内部状况， 检测到易导致心脏病发作的动脉内发炎区或色斑沉淀。由于 OCT/OFDI 成像深度只能达到 13 mm，无法图 3 病人右冠状动脉 OFDI 图像。 左图为冠状动脉切面图， 右图为漫游观察视图， 白色箭头对应于右图中的点线位置图 2 OFDI 内窥成像系统17激光与光电子学进展2009.01特别报道 / 生物光子学1 D. Yelin, I. Rizvi, W. M. White et al. Three-dimensional miniature endoscopyJ. Nature, 2006, 443(7113): 7652T. Wang, J.
11、 Dam. Optical biopsy, a new frontier in endoscopic detection and diagnosis J. Clin GastroenterolHepatol., 2004, 2(9): 7447533J.M. Hoffman. Can optical molecular imaging techniques with catheter -based approaches be used for diseasedetection?J. Radiology, 2004, 231(3): 6096104R. Gurjar, V. Backman, L
12、. Perelman et al. Imaging human epithelial properties with polarized light scatteringspectroscopyJ. Nature Medicine, 2001, 7(11): 124512485 G. Tearney, S. Waxman, M. Shishkov et al. Three-dimensional coronary artery microscopy by intracoronary opticalfrequency domain imagingJ. J. Am. Coll Cardiol Im
13、g., 2008, 1(6): 752761参 考 文 献穿透人体实现内部结构的直接成像，这是高分辨OCT/OFDI 技术相比于现行低分辨全身成像技术如超声 (US)、计算机层析成像 (CT) 和磁共振成像术(MRI)的重要缺陷。为缓解 OCT 成像深度的局限性，发展内窥光学成像探头是一条可行的途径。 内窥成像的关键是成像探头可以进入管腔内部， 但研制有限尺度下的高质量快速扫描内窥成像探头是一大技术挑战， 需要解决如何抵达、 如何快速扫描运动、 如何确保高分辨等关键技术难题。 只有实现了极限小尺度成像探头(1 mm)的研制， 才有望实施更小内腔的筛查。例如，对于常规方法无法实现早期诊断的胆管癌
14、、 胰腺癌等(不能在病变局部取样活检， 血液中也无相应的肿瘤标志物)， 则希望应用极限小尺度 OFDI 内窥成像技术， 直接对胆管或胰腺局部进行无损伤的层析成像， 从而达到肿瘤早期诊断的目的。最近报导的一种基于光谱编码的内窥成像技术1， 则有望将这种希望变成现实。如图 4 所示的光谱编码内窥成像探头， 它利用集成在光纤断面的微光栅将光纤出射光衍射到组织表面的不同横向位置，通过外部的 CCD 并行探测不同横向位置的所有深度散射信息。 这种探头的直径只有几百微米， 能够满足进入微腔的要求。 而且， 基于光谱编码的并行成像技术， 通过增加成像维数并与谱域 OCT(或 OFDI)的结合来减少乃至避免所
15、有扫描环节的运用， 成像速度可以极大提高， 满足实时化成像的要求。OCT/OFDI 内窥成像技术， 具有无损伤、 可层析、高分辨、 多信息的特征， 有望成为临床医学上的“光学显微活检技术“，实施高危人群的筛查和辅助早期诊断。目前， 该技术已在医学研究和临床实践中发挥重要作用， 但如何临床实用化？ 如何与病理学相结合？ 如何提高成像灵敏度和信息特异性？ 形成正确的诊断依据和策略， 仍是需要深入研究和持续攻关的课题！人类健康是永恒的主题， OCT/OFDI 内窥成像技术的发展及其在生物医学方面的应用和基础研究， 如能使得发病率和死亡率有所下降，那怕是很小的百分比， 那么其对人类的贡献也将是巨大的。图 4 基于光谱编码的快速内窥成像系统18
