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1、药物分析,Xiangnan University,第十一章 吩噻嗪类抗精神病药物的分析,教学目的与要求,掌握吩噻嗪类抗精神病药物的基本结构和特征。掌握吩噻嗪类抗精神病药物的鉴别试验和含量测定方法。了解吩噻嗪类抗精神病药物的杂质检查要求。,第一节 基本结构与性质,吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物，分子结构中均含有硫氮杂蒽母核，基本结构如下：,R: -H、-Cl、-CF3、-COCH3、-SCH2CH3R: 具有23碳链的二甲或二乙胺基，或含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物,第一节 基本结构与性质,典型药物分子结构,盐酸异丙嗪,第一节 基本结构与性质,典型药物分子结构,盐酸氯丙嗪,第一节 基本结构与性质,
2、典型药物分子结构,奋乃静,第一节 基本结构与性质,典型药物分子结构,盐酸氟奋乃静,第一节 基本结构与性质,典型药物分子结构,氟奋乃静,第一节 基本结构与性质,典型药物分子结构,盐酸三氟拉嗪,第一节 基本结构与性质,典型药物分子结构,盐酸硫利达嗪,一、弱碱性,主要理化性质,具有弱碱性，极弱,脂肪烃氨基、哌嗪及哌啶等衍生物所含氮原子碱性较强，可用于鉴别和含量测定,二、易氧化性,主要理化性质,易被硫酸、硝酸、过氧化氢、三氯化铁氧化，可用于鉴别和含量测定，过程与产物比较复杂,具体例子,三、与金属离子配合呈色,主要理化性质,可与钯离子配合生成有色化合物，可用于鉴别和含量测定。氧化产物亚砜和砜无此反应,机
3、理,四、紫外光吸收特性,主要理化性质,硫氮杂蒽母核为共轭三环的系统，紫外区三个吸收峰值，约205nm、254nm、300nm，最强多在254nm附近，根据2位、10位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。当母核的二价硫被氧化为砜或亚砜，则呈现四个峰值。,五、红外吸收特性,谱图见书,第二节 鉴别试验,一般采用化学、光谱、色谱及其它方法进行鉴别,第二节 鉴别试验,化学鉴别法,吩噻嗪类药物具有弱碱性、易氧化性、与金属离子配合呈色的特性,可采用与生物碱沉淀剂、氧化显色反应、与钯离子配合呈色反应来鉴别本类药物,第二节 鉴别试验,与生物沉淀剂反应,JP15盐酸氯丙嗪的鉴别方法,取本品约0.1g，加水20mL
4、溶解后，加稀盐酸3滴与三硝基苯酚试液10mL，静置5小时，生成沉淀，滤过；沉淀用水洗涤后，以少量丙酮重结晶，于105干燥1小时，熔点为175179 。,JP15盐酸氯丙嗪片的鉴别同上,第二节 鉴别试验,氧化显色反应,常用氧化剂,硫酸,硝酸,过氧化氢,三氯化铁,具体例子,常见显色,与钯离子配合显色,ChP2010癸氟奋乃静鉴别法：取本品约50mg，加甲醇2mL溶解后，加0.1%氯化钯溶液3mL，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。,与钯离子配合显色,含卤素取代基的反应,奋乃静,绿色,Cu,焰色反应,（如氟奋乃静等含氟有机药物）,红色,黄色,显色反应,氯化物的鉴别反应,与硝酸银
5、的反应,二氧化锰氧化反应,鉴别反应,光谱法,红外光谱法,紫外可见,盐酸氯丙嗪,标准品对照,硫氮杂蒽,205nm,254nm,300nm,色谱法,TLC,Rf,供试品斑点,对照品斑点,HPLC,供试品,对照品,tR,其它方法,测定熔点,Its very simple!,第三节 有关物质检查,有关物质主要包括,残留原料及中间产物,副产物,药物的氧化产物,性质与结构具有一定的相似性,HPLC,TLC,进行鉴别,盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查,合成路线,盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查,合成路线,盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查,合成路线,盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查,有关物质检查,盐酸氯丙嗪及
6、其制剂的有关物质检查,有关物质检查,盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查,有关物质检查,盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查,有关物质检查,盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查,有关物质检查方法,盐酸氯丙嗪,HPLC法,检查的是很多有关物质,TLC法,Chp2010检查法：避光操作。取本品20mg，置50mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1mL中含2g的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法试验，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.5%三氟乙酸（用四甲基乙二胺调节pH至5.3）（50：50）为流动相；检测波长为254nm。取对照溶液10L注
7、入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。精密量取供试品溶液和对照溶液各10L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。,盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查,奋乃静及其制剂的有关物质检查,合成路线,奋乃静及其制剂的有关物质检查,合成路线,奋乃静及其制剂的有关物质检查,奋乃静有关物质检查方法,色谱法,第四节 含量测定,含量测定,酸碱滴定法,分光光度法,HPLC法,HPLC-MS,弱碱性,金属离子配位呈色紫外光吸收
8、特性,紫外光吸收特性,第四节 含量测定,酸碱滴定法,非水滴定法,乙醇-水溶液滴定法,高氯酸+冰醋酸,醋酐的作用,温度的影响,NaOH滴定法,电位滴定法指示终点,第四节 含量测定,分光光度法,直接分光光度法,提取后分光光度法,提取后双波长分光光度法,二阶导数分光光度法,纯度较高,杂质、辅料无干扰或干扰易排除,测定此类药物制剂，可应用提取排除干扰,提取不能完全排除干扰，而药物的氧化物同样能被提取，这时可用,在一定条件下可以方便地消除前两种药物中所产生的干扰,钯离子比色法,钯离子配位特性,二阶导数光谱,第四节 含量测定,HPLC法,RP-HPLC,Ion-RP-HPLC法,分离效果不理想,药物极性较
9、强，保留时间弱,形成离子对，保留时间大大增加,分离效果改善,第四节 含量测定,固定相：十八烷基硅烷键合硅胶（ODS）流动相：水甲醇或水乙腈系统，极性较强极性较强的组分在分离时先流出柱子，极性较弱的组分后流出柱子，适合于共存组分极性差异较大样品的分析。杂环类药物分析一般加入扫尾剂二乙胺或三乙胺。,RP-HPLC,第四节 含量测定,主要采用烷基磺酸盐（如戊烷磺酸钠、庚烷磺酸钠）或其他盐类。,影响条件：流动相一般呈酸性，以利于生物碱的离解；离子对试剂的非极性部分越大，形成的离子对分配系数越大，保留时间越长（十二烷基磺酸钠庚烷磺酸钠戊烷磺酸钠）。,Ion-RP-HPLC法,第四节 含量测定,LC-MS
10、/MS,三重四极杆(QQQ),HPLC-MS,练习与思考,1、能够与盐酸氯丙嗪反应生成沉淀的试剂是A、三硝基苯酚B、三氯化铁C、茜素锆D、碱性酒石酸铜E、氯化钡,练习与思考,2、下列药品中置于铜网上燃烧，火焰显绿色的是A、奋乃静B、氟奋乃静C、癸氟奋乃静D、异丙嗪E、硫利达嗪,练习与思考,3、2位含氟取代基的吩噻嗪类药物经有机破坏后在酸性条件下与显色剂反应显色，所用的显色剂是A、三氯化铁B、亚硝基铁氰化钠C、茜素磺酸钠D、茜素锆E、2，4-二硝基氯苯,练习与思考,4、USP32-NF27采用TLC法鉴别奋乃静注射液，为抑制奋乃静与硅胶基团的结合，减轻斑点拖尾，在丙酮展开剂中加入的是A、冰醋酸B
11、、醋酐C、氨水D、三氯甲烷E、甲醇,练习与思考,5、吩噻嗪类药物的理化性质有A、多个吸收峰的紫外光谱特征B、易被氧化C、可以与金属离子络合D、杂环上的氮原子碱性极弱E、侧链上的氮原子碱性较强,练习与思考,6、吩噻嗪类药物的母核在下列波长处有最大吸收的有A、205nmB、220nmC、254nmD、289nmE、300nm,练习与思考,7、请采用适当的化学方法将盐酸氯丙嗪（A）、癸氟奋乃静（B）和奋乃静（C）三种药物区分开。,练习与思考,8、盐酸氯丙嗪片的含量测定：取本品（标示量为25mg/片）10片，去糖衣后精密称定，重0.5130g，研细，称取片粉0.0206g，置100mL量瓶中，加盐酸溶液（9-1000）70mL，振摇使盐酸氯丙嗪溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5mL，置100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，于254nm波长处测定吸光度为0.453，按百分吸收系数E=915计算每片的含量。,
