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1、肺间质纤维化的中西医研究概况田虎1 田思胜21 山东中医药大学2016 级博士研究生2山东中医药大学中医文献研究所通讯作者The general situation of the study of Chinese and western medicine pulmonary fibrosis Tian Hu1Tian Sisheng21The 2016th Dr. ShanDong university of TCM 2 Literature Research Institution of ShanDong university of TCM 【摘要】肺间质纤维化是呼吸科常见病、多发病，更是疑
2、难病，本文将近十年对肺间质纤维化的期刊文章进行文献总结研究，以期为肺间质纤维化的研究提供文献学基础。【关键字】肺间质纤维化中西医研究概况Abstract Pulmonary fibrosis is a common disease and frequently encountered disease of respiratory, more knotty, in this paper, nearly a decade of pulmonary fibrosis journal articles on research literature summary, in order to provid
3、e document basis for study of pulmonary interstitial fibrosis. Keywords Pulmonary fibrosis The general research situation of Chinese and western medicine 肺间质纤维化是一种原因不明的、进行性的、 局限于肺部以纤维化伴蜂窝状改变为特征的疾病1，主要表现为咳嗽咳痰、进行性呼吸困难、紫绀、杵壮指等，一般预后较差。近20余年来其发病率增加，中位生存期为3-5 年2，5 年生存率20%-40%。在西医领域，目前治疗肺间质纤维化仍缺乏有效药物，关于抗肺纤
4、维化新药的多期临床研究仍在进行中。肺间质纤维化在中国古代文献中并没有明确记载，根据的肺间质纤维化的症状通常可将其归属与祖国医学“咳嗽” 、 “肺痹、 肺痿”、 “肺胀”、 “短气”等范畴，然而业内尚未统一病名，其中具有代表性的主要有“肺痹”、 “肺痿”之说。1. 发病机制1.1 中医病因病机1.1.1古代医家的认识黄帝内经中最早出现“肺痹”病名，素问玉机真脏论曰： “风寒客于人 , 弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，发咳上气。” 素问痹论曰:“五脏皆有所合，病久而不去者，内舍于其合也。 , 皮痹不已，复感于邪，内舍于肺，所谓痹者，各以其时重感于风寒湿之气也。”认为本病多因反复感受外邪、环境毒邪及素体
5、亏虚所致。病位初起在肺，肺开窍于鼻，外邪侵袭首先犯肺，使肺气被束，宣发肃降失司，肺气上逆，可见咳嗽喘促；肺络痹阻日久，气血不畅，将会导致痰瘀互结于肺。金匾要略中首先出现“肺痿”病名，金匾要略肺痿肺痈咳嗽上气病脉证并治中指出：“热在上焦者，因咳而为肺痿”、 “寸口脉数，其人口中反有浊唾涎沫者何？师曰：为肺痿之病。”提出本病因邪热伤阴或误治而重亡津液导致肺阴亏损，肺主气布津行血的功能失调，津液失于敷布， 血流滞涩于络，痰瘀壅滞不充，络虚不荣，导致肺叶痿弱不用。清代叶天士3的阐述较为详尽，其将肺痹的病因归纳为外感内伤两种，可因“六淫之气， 一有所著， 即能治病 , 最畏风火，邪着则失其清肃降令，遂痹
6、塞不通爽矣” ；也可因“得之忧愁思虑，辛热酒毒，所以脏腑受病，上焦不行，下脘不通，周身气机皆阻” ，而成“肺痹”。在症状方而则论及胸痞、咳嗽、咯痰、寒热等轻症。又述及卧则喘急、鼻窍干焦、呻吟呼吸不爽、上下交阻而厥等重症。其成因多种，但不外外感与内伤。外感六淫，内舍于肺；热毒、痰浊、血瘀，阻滞肺络，结聚成形；劳伤肺气虚弱，气血不充， 络虚不荣，均可导致本病。肺络痹阻是本病的基本病机特点，在急性期以痰瘀热毒等阻滞肺络为常见，多属实证。在慢性期以气阴不足，血瘀痰阻为常见，多属虚实夹杂。因此， 本病病位在肺， 病因以正虚为本，邪犯为标， 病性属本虚标实，病理因素主要为痰浊、瘀血，基本病机为“虚、痰、瘀
7、”，并且痰瘀痹阻肺络贯穿始终。1.1.2近现代医家的认识赵兰才、武维屏4认为本病病位在肺而且与五脏都有联系，本虚的一面为肺脾肾虚、气虚、阴虚或气阴两虚，邪实的一方为火热、痰浊、瘀血，正虚与邪实相互影响，互为因果，形成因虚致实，因实致虚，虚者更虚，实者更实的病理特点。李国勤5认为肺间质纤维化大多数为先天禀赋不足，再加上后天失于濡养，最终导致肺气不足，脾失健运，肾失温煦，导致痰疲内生，阻滞于肺。丁明桥等6认为肺间质纤维化发病的起始原因是正虚邪袭，肺失宣肃；肺间质纤维化疾病发展的关键是正气的亏虚，导致痰瘀阻肺； 而肺间质纤维化迁延难愈的主要原因是极易累及他脏。吴银根7认为肺纤维化的基本病因是肺络的痹
8、阻不通，而研究肺络痹阻不通的原因，大多为肺肾的亏虚而导致络中气血不足，或因为邪毒侵入络中而导致肺络中的血行迟缓、络脉失去濡养。焦扬等8认为肺中的气络、血络相互依存以保证气血运行的畅通，并且络气相互促进，气推血行，血携气行。肺间质纤维化的基本病机就在于肺之络脉受损，痹阻不通，导致气络与血络不能交互促进影响气血的运行.最终导致清气不升、浊气不降。荆阳等9认为毒邪在肺间质纤维化发病的整个过程发挥了重要作用，而且与本病迁延不愈，变证丛生密切相关。崔红生等10认为感受毒邪，损伤肺络是肺间质纤维化形成的病理基础，提出了“毒损肺络”的理论.并且提出痰、瘀、毒组络是肺间质纤维化发生发展的基本病机特点。黄珉珉1
9、1提出本病分期不同，病机亦有所侧重：早期以痰、瘀、热、毒等阻滞肺络最为多见；慢性迁延期病机多属肺络不通、肺气受损、因实致虚、虚实夹杂，以气虚血瘀痰阻之证最常见；晚期多以虚为主，因虚致实，虚实夹杂。曹世宏教授认为，肺燥阴伤和肺气虚冷是本病病机的主要方面12。龚婕宁等13提出，本病的起始原因系邪盛正衰，正气消耗；气虚阴伤，肺络瘀阻，是肺间质纤维化形成的基本病理；损及他脏，反复感邪，是其病理演变的重要因素。崔红生14认为该病当属本虚标实，以肺肾气虚或肺肾阴虚为本，以痰浊、瘀血、热毒等邪实内阻为标。许坚等15审其病因病机和临床表现，提出肺肾气阴两虚、痰瘀内阻是本病病理机制的根本所在。总之， 本病难以用
10、单一病机来阐释，故近现代医家对本病的病因病机认识也是仁者见仁，智者见智。简而曰之，病机不出陈无择之“三因学说”。1.2 现代医学发病机制肺间质纤维化是以肺泡、肺间质、肺小血管、终末气道的不同程度的炎症损伤，以及损伤后的修复、纤维化为特征的疾病16，在肺损伤、修复及纤维化形成过程中，一系列细胞因子和生长因子表达异常，这些细胞因子和生长因子相互作用，形成复杂的信号传导网络，在肺纤维化的发病过程中起着关键作用17。1.2.1 转化生长因子 -转化生长因子-(TGF- )是一种生物学功能复杂的细胞因子，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡、粘附和运动，也是影响组织生长、修复、增殖的重要因子18，它可以促进成
11、纤维细胞增殖，并且分泌细胞外基质，抑制其凋亡和降解，刺激胶原蛋白合成17。其中TGF-1 在肺间质纤维化的发病过程中作用最强，是肺纤维化信号传导网络中的枢纽，参与肺纤维化的启动和发展19。1.2.2 肿瘤坏死因子 -肿瘤坏死因子-（TNF- ）是一种多功能的细胞因子，主要由活化的巨噬细胞、肥大细胞和 T 淋巴细胞等产生，它可以促进胶原的合成，刘红栓等20通过动物实验证明TNF-可以增加大鼠肺内胶原和细胞外基质的分泌，使肺的顺应性下降，从而引起肺气肿和肺纤维化。1.2.1.3 白细胞介素白细胞介素（ IL）是一种重要的前炎症细胞因子，它可以调控肺组织的炎症损伤及损伤后的修复。 还可以通过促进其他
12、炎性因子的表达来增强肺组织炎症损伤的反应程度，促进纤维化的产生。1.2.4 MMPs 与 TIMPs 基质金属蛋白酶（MMPs）是一类结构类似并且生物学作用相近、金属离子依赖的蛋白酶的总称，它可以促进细胞外基质的降解。金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）与基质金属蛋白酶（ MMPs）之间的失衡可以导致MMPs 溶解细胞外基质的活性降低，导致胶原沉积，进一步导致肺组织的损伤、重塑和纤维化的形成。1.2.5 EMT 现象上皮细胞 -间质转化（ EMT）是具有极性的上皮细胞转换成为具有活动能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程。EMT 是一种有序的调节过程，包括上皮细胞失去粘附能力、-SMA 的表达
13、及肌动蛋白的重组、基底膜破坏、细胞迁移和侵袭能力增强四个关键步骤。研究表明有多个细胞内信号通路介导了TGF- 诱导肺泡上皮细胞的EMT 信号传导通路，主要的是 Smad分子依赖信号传导途径21。 活化的 TGF- 使 Smad2、 3 磷酸化，磷酸化的Smad2、3 与 Smad4 结合，形成 Smad复合物， 该复合物随即转移至细胞核内，与各种转录因子作用，调节相关基因的转录2. 治疗2.1 中医治疗历代医家就“肺痿”所论治法，补虚之外，还有清热、化痰、活血、降气，所用方药多肺肾双补， 丰富了仲景麦门冬汤和甘草干姜汤的治法和认识。由于本病的发病机制可能与免疫、氧自由基损伤、胶原调节失衡有关，
14、病理特点为肺泡炎演变为间质纤维化过程。我们在临床辨证中，注重疾病的演变规律，参照西医的病理分期，融汇中医辨证思想，灵活运用。2.1.1中药治疗2.1.1.2 清化开宜法曹世宏教授认为间质性肺病属“肺痿”范畴，认为本病多为肺燥津伤、津气亏损，治疗以滋阴清热、健脾温肺为主，方中多用太子参、黄芪、百合、生地、玉竹、麦冬、五味子等22。同时临床研究建议用六安七味煎方进行治疗，其配方为：半夏、陈皮、茯苓、杏仁、白芥子23。从整个配方可以看出，具有很好的化痰、清热、疏利开通的功效，治疗间质性肺病的临床效果非常好。2.1.1.2 泻肺逐瘀法在中医理论中，有人认为间质性肺病属于“咳嗽”范畴。大多数情况是外邪侵
15、袭，肺部失宣导致咳嗽。主要辨证是频繁咳嗽、口渴苔黄、痰少而蒲等，属于痰液恋肺24。刘亚娴教授采用金水六君煎予以加减治疗，其配方为：当归、熟地、陈皮、茯苓、半夏、炙甘草、生姜25。2.1.1.3 清润化解法 在中医理论中，有人认为间质性肺病属于“风温夹湿”范畴，其发病较为快速，并且热症严重，属于风温；其治疗缓慢，并且舌腻，属于夹湿26。在治疗的时候，主要以清热润肺为主27。2.1.1.4 宣泻热痰法在中医理论中， 有人认为间质性肺病属于“喘证” 范畴，在治疗过程中， 需要以辨虚实、治盛、治痰为主。治疗痰热壅肺型时，以宣肺理气、泻热化痰为主28。王安康教授主张给予补肾通肺逐瘀汤与泻肺涤痰逐瘀汤治疗
16、29。2.1.1.5 宣肺活络法在中医理论中，有人认为间质性肺病与外邪入侵有关，深人肺络之后，导致肺部失宣，为此，可以给予宣肺活络汤进行治疗，配方为牛蒡子、桔梗、杏仁、紫苑、百部、陈皮、前胡、白前、川芎、丹参，其中牛蒡子、桔梗、杏仁具有利咽止咳、宣肺祛痰的功效；紫苑、百部具有理气止咳的功效；陈皮、前胡、白前具有利气化痰的功效；川芎、丹参具有活血通络的功效30-31。现在研究表明，丹参、当归、川芎等活血化瘀药材具有抗血小板聚集、增加血流量、促进血浆蛋白溶解、改善微循环的作用，成为了间质性肺病中药治疗的基本用药。并且在西医治疗效果不理想的情况下，中医治疗理论与实践经验非常丰富，充分发挥中医安全可靠、不良反应小、使用便捷等优势，对提高间质性肺病的治疗效果有着积极意义。2.1.2针灸治疗针灸治疗肺间质纤维化的文献报道少，李戎32等根据中医“邪（或毒）阻（或入）肺络”
