维拉佐酮项目简介

《维拉佐酮项目简介》由会员分享，可在线阅读，更多相关《维拉佐酮项目简介（11页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、北京康立生医药技术开发有限公司 新药研发技术转让注册申报- 1 -维拉佐酮一、基本信息1、项目名称： 盐酸维拉佐酮原料及片剂英文名称：Vilazodone HCl 商品名称： Viibryd化学名称： 5-4-4-(5- 氰基-3-吲哚基 )丁基-1-哌嗪基 苯并呋喃 -2-甲酰胺盐酸盐分子式： C26H27N5O2 HCl分子量： 447.99CAS 号：163521-12-8化学结构式：2、剂型：原料药、片剂3、注册分类： 化药 3+3 4、规格：10mg/20mg/40mg 5、适 应 症：治疗成人重度抑郁症6、用法用量：6.1 重度抑郁症初始治疗对 VIIBRYD推荐剂量是 40 mg

2、 每天 1 次。VIIBRYD剂量应被递增，开始用初始剂量10 mg每天 1 次共 7 天， 接着 20 mg每天 1次另外 7 天， 然后增加至 40 mg每天 1 次。 VIIBRYD应与食物服用。在空腹状态时VIIBRYD血浓度 (AUC)可能进食状态减低接近50% ，和在某些患者可能导致疗效减低 见药代动力学 (12.3)。6.2 维持/ 继续/ 延伸治疗尚未研究超过 8 周时 VIIBRYD的疗效。一般同意重度抑郁症急性的发作需要几个月或更长持续药理学治疗。应定期再评估患者确定对维持治疗的需求和治疗的适当剂量。北京康立生医药技术开发有限公司 新药研发技术转让注册申报- 2 -7、是否

3、医保： 否8 、 零售价： VIIBRYD (VILAZODONE HYDROCHLORIDE) 40mg/tab 30tabs/bottle. Price: $409.13 VIIBRYD (VILAZODONE HYDROCHLORIDE) 20mg/tab 30tabs/bottle. Price: $409.13 VIIBRYD (VILAZODONE HYDROCHLORIDE) 10mg/tab 30tabs/bottle. Price: $409.13 二、国内上市申报情况国外上市情况本品由 FOREST LABORATORIES INC 开发，于 2011年被 FDA 批准在美

4、国上市， 由美国 Trovis Pharmaceuticals LLC公司生产，商品名为Viibryd 。国内市情况原料 API 厂家批准文号批准时间无制剂厂家批准文号批准时间无国内注册申报情况原料 API受理号厂家注册分类审评结论状态开始时间盐 酸 维拉佐酮CXHL1200601苏江苏豪森医药集团连云港宏创医药化药 3.1在审评2012-11-29盐 酸 维拉佐酮CXHL1300001陕陕西步长制药有限公司化药 3.1在审评2013-03-22盐 酸 维拉佐酮CXHL1300053京北京阳光诺和药物研究有限公司化药 3.1在审评2013-04-02盐 酸 维拉佐酮CXHL1300220苏江苏

5、柯菲平医药有限公司化药 3.1在审评2012-11-29北京康立生医药技术开发有限公司 新药研发技术转让注册申报- 3 -制 剂受理号厂家注册分类审评结论状态开始时间盐 酸 维 拉佐酮片CXHL1200603 苏江苏豪森药业股份有限公司化药 3.1在审评2012-11-29盐 酸 维 拉佐酮片CXHL1200895 陕陕西步长制药有限公司化药 3.1在审评2013-3-12盐 酸 维 拉佐酮片CXHL1300054 京北京阳光诺和药物研究有限公司化药 3.1在审评2013-4-1盐 酸 维 拉佐酮片CXHL1300221 苏南京柯菲平盛辉制药有限公司化药 3.1在审评2013-3-25三、 政

6、策法规行政保护：无新药监测期：无专利保护： 美国化合物专利 US5532241，2014年到期。在中国有化合物专利，公开号为CN1106811 ，2014 年 9 月终止。晶型专利CN1516699，2002 年 6 月 5 日申请，已授权，2022年终止申请号公开号申请日终 止 日期申请人主要保护内容法律状态94116585.XCN11068111994.09.272014.09.27默克专利股份有限公司哌啶和哌嗪衍生物哌啶和哌嗪衍生物已授权02812226.7CN15166992002.06.052022.06.05默克专利股份有限公司1-4-(5- 氰基吲哚 -3-基 )丁基 -4-(2

7、- 氨甲酰 -苯并呋喃 -5-基 )-哌嗪盐酸盐的多晶型物已授权四、产品特点北京康立生医药技术开发有限公司 新药研发技术转让注册申报- 4 -【药理作用】维拉佐酮抗抑郁作用的机制未完全了解，但被认为与它在CNS 中通过选择性抑制 5-羟色胺再摄取的 5-羟色胺能活性增加有关。 维拉佐酮也是 5-羟色胺能 5-HT1A 受体的部分激动剂，然而，不知道对 5-羟色胺传递的净结果和它在维拉佐酮抗抑郁中的作用。维拉佐酮与 5-羟色胺再摄取位点高亲和力结合(Ki= 0.1 nM) ，但与去甲肾上腺素(Ki=56 nM)或多巴胺 (Ki=37 nM)再摄取位点没有高亲和力。维拉佐酮强和选择性地抑制5-羟色

8、胺再摄取 (IC50= 1.6 nM) 。 维拉佐酮还高亲和力与 5-HT1A 受体结合 (IC50=2.1 nM)和是5-HT1A 受体部分激动剂。彻底 QT 研究：用 VIIBRYD 治疗不延长 QTc 间期。在一项随机化，安慰剂-，和阳性对照 (莫西沙星 moxifloxacin400 mg) ，平行组，彻底 QTc 研究在 157例健康受试者中评价维拉佐酮 (20，40，60，和80 mg)对 QTc 间期的影响。研究证实检测小影响能力。对安慰剂 -调整，基线校正 QTc 间期90%可信区间最大上限是低于 10 msec ，根据个体校正方法 (QTcI)。这是低于临床担忧阈值。 但是，

9、不知道 80 mg 是否适于代表高临床暴露情况。【药代动力学】维拉佐酮活性主要是由于母药。 维拉佐酮 (5 mg 80 mg) 的药代动力学是呈剂量正比例。从单剂量数据可预测维拉佐酮的蓄积，不随剂量变化，和约3天达到稳态。维拉佐酮的消除主要通过肝代谢末端半衰期接近25小时。在稳态时，在进食条件下每天给予VIIBRYD 40 mg ， 平均 Cmax 值为156 ng/mL ， 和平均 AUC(0-24 小时)值为1645 ng h/mL。吸收给药后维拉佐酮浓度峰在中位4-5小时(Tmax)和以末端半衰期接近 25小时下降。与食物维拉佐酮的绝对生物利用度是72%。与食物 (高脂或便餐 )给予 V

10、IIBRYD 增加口服生物利用度 (Cmax 增加接近 147-160% ，和 AUC 增加接近 64-85%) 。VIIBRYD 与乙醇或与质子泵抑制剂(泮托拉唑 pantoprazole) 共同给药不影响维拉佐酮吸收速率和程度 见药物相互作用 (7.3，图1)。此外，维拉佐酮的Tmax 不被或末端消除速率也不被与泮托拉唑或乙醇共同给药改变。如摄取7小时内发生呕吐吸收减低接近25%；无需补充剂量。分布维拉佐酮被广泛分布和接近96-99% 蛋白结合。北京康立生医药技术开发有限公司 新药研发技术转让注册申报- 5 -代谢和消除VIIBRYD 是通过 CYP 和非-CYP 途径(可能被羧酸酯酶 )

11、被广泛代谢， 只有1%剂量在尿中被回收和 2%剂量在粪中以未变化维拉佐酮回收。 在CYP 途径代谢中主要由 CYP3A4负责，次要来自CYP2C19 和 CYP2D6 。用人微粒体和人肝细胞体外研究表明维拉佐酮不会抑制或诱导其它CYP(除了 CYP2C8) 底物的代谢；和用对CYP2C19 ，2D6和3A4探针底物体内研究显示维拉佐酮不改变探针底物的药代动力学。但是，一项用对 CYP2C19探针底物体内研究显示CYP2C19 的次要诱导作用。 CYP3A4 的强抑制剂 (如，酮康唑 )可减低维拉佐酮的体内代谢和增加暴露。相反，CYP3A4 的诱导剂可降低维拉佐酮暴露。存在轻度或中度肾受损，或轻

12、度或中度肝受损不影响维拉佐酮的表观清除率。五、临床疗效在重抑郁症 MDD 符合美国精神疾病诊断与统计手册Diagnostic 和 Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV-TR 标准患者的两项 8 周，多中心，随机，双盲，安慰剂-对照研究在成年中 (18-70 岁)确定 VIIBRYD 作为对重度抑郁症的疗效，在这些研究中，在 2 周期间调整剂量至随食物剂量40 mg VIIBRYD (n=436) 或安慰剂 (n = 433)每天 1 次。当用 Montgomery-Asberg 抑郁定量计分 (MADRS) 总评分从基线至第8 周从基线的

13、平均变化测量 VIIBRYD 在改善抑郁症状中优于安慰剂。基于年龄(有少数患者超过 65 岁)，性别，和种族各子组人群检查未揭示任何明确反应性差别的证据。六、立项依据疾病背景抑郁症是一种常见的精神情感障碍，包括单相性抑郁症即重性抑郁症和精神抑郁症 、适应性障碍、轻微抑郁症、季节情感性精神障碍(SAD)，经前期焦虑症 (PMDD) 、产后抑郁症、非典型抑郁症及双相性精神障碍、躁郁症等多种类型。临床表现为情绪低落、疲劳、睡眠不安、快感缺乏、自尊和自信降低、食欲不振、性欲低等多种症状。其最常见的类型是重度抑郁症（ MDD ） ，伴有心境恶劣和双相性精神障碍。抑郁症的发病机制尚未完全明确。目前研究认为

14、与遗传、心理、神经内分泌等因素诱发中枢去甲肾上腺素或 (和)5-羟色胺（ 5-HT） 、多巴胺（DA) 、乙酰胆碱 (ACH)和神经肽等神经递质含量降低及其受体功能下降有关。近年来研究发现还与谷氨酸(也是一种中枢神经递质 ) 传导功能障碍有关。 2003 年美国科学杂志发表的最新研究结果显示，抑郁与“ 5-HT” 基因两个副本的长、短有关，在同样受到精神刺激和生活压力的情况下，携带短副本基因的人更容易患抑郁，而携带两个长副本基因的人对抑郁有很强抵抗力。北京康立生医药技术开发有限公司 新药研发技术转让注册申报- 6 -据世界卫生组织（ WHO)）发表的世界卫生报告显示，抑郁症目前已成为世界第四大

15、疾患。世界卫生组织2005年统计，各种抑郁症的患病率约占全球人口的11%。尽管抑郁症的患病率较高 （据世界卫生组织估计， 目前全球抑郁症患者约有1.21 亿人） ，但由于就诊率较低，因此患者接受治疗的比例仍不高抑郁症多发的 7 个主要国家（美国、日本、法国、德国、意大利、西班牙和英国）中，仅有半数重度抑郁症患者被确诊，接受药物治疗的更少。 在中国，目前抑郁症的患病率约为3%? 5%， 抑郁症患者估计有3600万人，与高发病率形成鲜明反差的是，目前全国地市级以上医院对抑郁症的识别率不到20%。而在现有抑郁症患者中，只有不到10%的人接受了相关药物治疗。抑郁症在我国造成的直接经济负担约为141 亿

16、元，间 接经济损失约 481 亿元，总经济负担达到621 亿元。抑郁症作为高速发展的现代经济的 “副产品”， 已经越来越广泛地影响着人们的生活。到 2020 年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。此外，现有抑郁症治疗药物起效缓慢和耐受性差以及较大的副作用，也对抑郁症的治疗产生了不利的影响。现有药物存在的局限性为抗抑郁新药开发留下了相当大的空间，制药企业目前正在努力改善该病的治疗方案。目前，该领域还存在着对病因认识不足、临床试验中高的安慰剂效应等问题。正是在这种情况下，商家纷纷看中了这块市场。虽然目前国内抗抑郁药市场偏小，但却有着很大的发展空间，它将是未来几年的兵家必争之地。市场分析抗抑郁药的出现始于20 世纪 50 年代初的异丙肼， 由于副作用太强而遭淘汰。 1988年，美国礼来公司推出第一个选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs)氟西汀，使抑郁症的治疗有了突破性进展。不久，去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NaRIs)等一系列新型抗抑郁药相继上市，并广泛应用于临床。但到目前为止，尚没有一种治疗方法能够在疗效、副反应及