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1、一文解析临床研究中的偏倚及控制方法在临床科研过程中，我们都致力于一点，就是让分析所得的关联性（association）尽量接近病因性（causation） 。除了应用统计学方法以外，非常重要的就是从根本上分析造成偏倚（bias）的原因并控制误差和偏倚。正如 LinkLab 前文所提及的，我们需要重点分析和排除的误差包括：随机误差和系统误差（bias） ，以及发现和解释效应修正（effect modification） 。其中随机误差是随机分布且不可预测的，因此除了增加样本量或重复测量取均值外别无他法。但对于系统误差和效应修正却可以得到控制或解释，帮助理解所得结论。系统误差包括：混淆偏倚（系统误
2、差包括：混淆偏倚（confounding） 、选择偏倚（、选择偏倚（selection bias）和信息偏倚）和信息偏倚（information bias） 。其中，信息偏倚(information bias)是指在研究的实施阶段中从研究对象获取研究所需的信息时产生的系统误差，其原因是由于诊断疾病、测量暴露或结局的方法有问题，导致被比较各组间收集的信息有差异而引入的误差。本文将不对其进行描述。阅读此文前强烈建议您阅读 LinkLab 2015 年 11 月 6 日流行病学也好玩（四）：一种方法教会你理清科研思路 ，之后就能轻松理解清楚误差和偏倚，以及有效的解决方法。混淆偏倚（混淆偏倚（conf
3、ounding）E：暴露变量（exposure） ；Y：结果变量（outcome） ；C：混淆因素在研究暴露与疾病的联系时，C 作为混淆因素（confounder）必须满足：1）与 exposure 相关联；2）与 outcome 相关联且不是因为 exposure；3）不在 E 和 Y 的因果链上。但并不是满足这三个条件就是混淆因素。由于混杂变量的存在，造成了观察到的联系强度偏离了实际情况，则称为混杂偏倚。小测试：假设 Aexposure，Youtcome，哪些图的 L 不是混淆因素呢？答案就是最后一个图。混淆因素严重干扰我们对于 risk 的估计，所以必须想办法控制这些 variable。
4、但是有时候因为我们需要考虑的混淆因素不可测量，为了能够分析出真实的结果，可以使用surrogate confounder 来控制混淆因素。如下图：U 为不可测量的混淆因素，为了控制 U，我们可以替代使用能够代表 U 的其他变量 L来分析。比如，我们需要考虑社会地位这个因素，因为无法测量社会地位，所以我们可以使用教育、收入、住址、学历等因素代表社会地位进行分析。切忌：切忌：当进行统计分析的时候，务必仅考虑混淆因素而不对非混淆因素进行处理，所以并不是考虑的因素越多越好。因为分析时控制的混淆因素越多，则分析的 power 越低，甚至因为控制某一非混淆因素而引入新的混淆因素。如下图：本身该 DAG 不
5、存在混淆因素，但是如果误把 L 当成了混淆因素对其进行控制时，U1，U2 则变成了混淆因素对 A 与 Y 的相关性产生干扰。如何去除混淆因素对分析结果的影响呢？如何去除混淆因素对分析结果的影响呢？在试验设计阶段，我们可以采取：1）随机化（randomization）：可以有效控制已知和未知的 confounders；2）匹配（matching）和限制（restriction）：可以控制已知的 confounders；限制：如果认为某个或某些因素是可能的或已知的混杂因素，在设计过程中，可对研究对象的选择条件进行规定，但限制条件不宜太多。如研究冠心病与吸烟的关系，年龄与性别可能是混杂因素，就规定本
6、次调查仅限于 40-50 岁的男性居民。匹配（matching）：个体配比将每个指示病例选择一个或多个对照，该对照与病例具有某些相同的特征，如年龄、性别等，在各比较组有相同的分布，以达到清除混杂作用的目的。频数配比将使对照组在某个潜在的混杂变量的分布与指示病例组的分布相同，如暴露组 30-39 岁为 30%，40-49 岁为 30%，50-59 岁为 40%，那么非暴露组应与暴露组有相同的年龄分布。3）选择不存在混淆因素与暴露相关的研究人群在数据分析阶段，仅可以对已知的混淆因素进行控制。我们可以进行：IP weighting/standardization：通过标准化人群，让混淆因素在暴露和非
7、暴露人群中的分布是相同的，从而去除混淆因素对分析结果的影响；stratification-based methods（包括 stratified analysis, restriction, regression）：通过研究各个混淆因素水平下（假设各个水平下混淆因素不影响 exposure 和outcome 的相关性），exposure 和 outcome 的相关性以去除混淆因素对结果的影响。选择偏倚（选择偏倚（selection bias）A：暴露变量（exposure）Y：结果变量（outcome）C：混淆因素（confounder）选择偏倚(selection bias)是由于选择研究对
8、象的方法有问题，使入选者与未入选者在某些特征上存在着系统差异，从而导致研究结果偏离真实情况。选择偏倚是一个普适的概念，可以出现在随机对照试验、队列研究和病例对照试验。选择偏倚包括：失访(loss to follow-up)、无应答偏倚(non response bias)、数据缺失(missing data bias)、志愿者偏倚(volunteer bias)、self-selection、健康工人偏倚 (healthy worker effect)。在病例对照研究中，包括不合适选择对照组(inappropriate selection of controls)、入院率偏倚(Berksons
9、 bias)、现患病例偏倚(prevalence-incidence bias) 等。入院率偏倚(Berksons bias)在病例对照试验中需要考虑。指的是：利用医院或住院病人作为研究对象时，由于各种疾病的入院率不同而致的偏倚 。A：吸烟Y：膀胱癌F：其他疾病C：住院情况在没有控制住院因素前，F其他疾病并不是混淆因素；但是如果我们选择对照是仅在住院人群中筛选时，那么我们相当于人为的控制了 C住院情况。因为吸烟可能引起除膀胱癌以外的其他疾病，而这些疾病可能引起住院，因此，挑选的对照组具有相对于整体人群更高的吸烟率。因此，当我们分析吸烟与膀胱癌发生率的关系时受到混淆。看一个例子再次说明：Hypo
10、thetical true association Observed associationBladder cancer casesRepresentative population controlsBladder cancer casesHospital controls有吸烟史7540 7570无吸烟史2560 2530OR 4.50 1.29可以很明显看到，住院人群中选择的对照组吸烟率明显较高，且会混淆真实的关联性分析。现患病例现患病例新病例新病例偏倚偏倚 (prevalence-incidence bias)在病例对照试验中需要考虑。在病例对照试验中需要考虑。指的是：在病例对照研究，调
11、查时选择的病例往往是存活的现患病例，无法对那些因患病已死亡的病例或轻型、非典型或已痊愈的病例进行调查，而队列研究中常采用新发生的病例，因而病例对照研究得出的结论与队列研究的结果可能发生差异，此即现患病例-新病例偏倚，也称为奈曼偏倚（Neyman bias） 。A：吸烟Y：帕金森综合症F：其他疾病（心脏病，肿瘤）C：死亡情况如上图，在没有控制死亡因素前，F其他疾病并不是混淆因素；但是如果我们选择现患病人作为病例时，那么我们相当于人为的控制了 C死亡情况。因为吸烟可能引起除帕金森以外的其他疾病，而这些疾病可能引起死亡，这导致考虑本应该选入的病例因为提前死亡而被忽略，从而混淆了吸烟与帕金森发生的真实
12、关系。选择对照组不合适（选择对照组不合适（inappropriate selection of controls）在病例对照试验中需要考虑。先看如下图：A：绝经后激素Y：冠心病F：髋骨折C：选择进入试验在选择对照病例前，F髋骨折并不是混淆因素；但如果我们选择对照病例时考虑了髋骨折的情况，因为绝经后的激素影响髋骨折，如果排除或者入组髋骨折的病例，将可能影响对照组的绝经后激素的情况，从而混淆绝经后激素与冠心病发生的真实关系。检出征候群偏倚（检出征候群偏倚（detection signal bias）检出征候群偏倚是指某因素与某疾病在病因学上虽无关系，但由于该因素的存在会引起该病的临床症状或体征的出
13、现，从而使患者及早就医，接受多种检查，导致该人群有较高的检出率，致使过高地估计该因素与该疾病的关联。 A：服用雌激素Y：子宫内膜癌C：子宫出血举例说明：调查 A=口服雌激素与 Y=子宫内膜癌的关系。因为在人群中有一定量的无症状的子宫内膜癌早期病人，她们若不服用雌激素，子宫不致出血，因而不去医院就诊，而不能被发现，混淆了分析结果。如下表，肿瘤科医生发现子宫内膜癌患者雌激素暴露比例明显高于对照组，认为子宫内膜癌与服用雌激素密切相关。但是，妇科的发现却表明不相关，就是因为妇科同时考虑了子宫不出血的子宫内膜癌患者。更年期服用雌激素与子宫内膜癌的关系肿瘤科 妇科 雌激素服用史 暴露 非暴露 暴露 非暴露
14、 有 45 7 59 42 无 72 110 89 108 合计 117 117 148 148 OR 9.8 1.7 无应答偏倚无应答偏倚 (non response bias) 和数据缺失和数据缺失(missing data bias)无应答者是指研究对象中未按设计要求对被调查的内容予以应答者。某个特定样本中的无应答者的患病情况及某些因素的暴露情况与应答者可能不同，因此而产生的偏倚称为无应答偏倚。此种偏倚在分析性研究和实验性研究中均可发生。失访偏倚失访偏倚(loss to follow-up)失访也是无应答的一种表现，只是它主要发生在队列及实验性研究中。在随访研究过程中，研究对象未能按计划
15、被随访，它是此类研究选择偏倚的主要原因之一。A：外来人口（migrant）Y：肿瘤L：收入C：失访失访偏倚就是在比较组间病例的随访完整度不同。如上图，想要研究 A=外来人口与Y=肿瘤发生的关系。但是外来人口当生病时，根据 L=收入水平的不同选择回到老家进行治疗或留在工作地治疗。因此，外来人口较容易导致失访，并且因收入水平低造成的失访导致随访的外来人口无法代表整体外来人口的情况，最终造成结果偏倚。志愿者偏倚志愿者偏倚(volunteer bias)和和 self-selection一般情况下，志愿者与非志愿者在关心健康、注意饮食习惯、禁烟、禁酒及体育锻炼等方面可能存在系统的差别，因而，志愿者被入
16、选为观察对象，而非志愿者落选，这样的研究结果往往有选择偏倚。A：吸烟Y：冠心病L：心脏病关注意识（家族心脏病史）C：志愿或被选择参与研究当研究 A=吸烟和 Y=冠心病的关联性时，对于有家族心脏病史的人群往往会感觉到容易得冠心病而更愿意参与研究，且有家族心脏病史的志愿者确实更容易患心脏病，因此容易造成结果的偏倚。健康工人偏倚健康工人偏倚 (healthy worker effect)A：职业暴露Y：死亡L：体检C：在职当研究 A=职业暴露和 Y=死亡的关联性时，因为体检的关系，身体状况不佳的员工比较容易离职，而留下继续工作的往往是身体状况较好的。当仅以 C=在职的员工作为受试者的情况下，容易低估职业暴露对死亡的影响。如何控制选择偏倚对分析结果的影响呢？如何控制选择偏倚对分析结果的影响呢？1. 正确的研究设计首先研究者对整个研究可能会产生的各种选择偏倚有充分的了解。在设计中，应注意使被比较的各组有同等的概率受到调查。应考虑可能出现的各种偏倚，以及会在那些环节出现，
