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1、首都医科大学附属北京儿童医院 重症医学科 钱素云现状现状 缺乏大突破缺乏大突破 不乏小进展不乏小进展引起小儿肺炎的常见病毒病毒呼吸 道合 胞病 毒流感 病毒巨细 胞病 毒 腺病 毒麻疹 病毒单纯 疱疹 病毒常规治疗常规治疗抗病毒药利巴韦林奥司他韦、扎那米韦金刚烷胺、金刚乙胺阿昔洛韦、更昔洛韦干扰素对症支持治疗机械通气糖皮质激素丙种球蛋白关于抗病毒药物关于抗病毒药物 均是病毒抑制剂均是病毒抑制剂 不能直接杀灭病毒，否则将损伤宿主细胞不能直接杀灭病毒，否则将损伤宿主细胞 作用是抑制病毒繁殖，使宿主的免疫系统作用是抑制病毒繁殖，使宿主的免疫系统 能抵御病毒的侵袭，修复被损伤的组织能抵御病毒的侵袭，修
2、复被损伤的组织 多数抗病毒药物对宿主细胞也有毒性多数抗病毒药物对宿主细胞也有毒性一、呼吸道合胞病毒（RSV）肺炎 常见常见 新生儿和婴幼儿感染多新生儿和婴幼儿感染多 感染后不会产生持久性免疫感染后不会产生持久性免疫 人类宿主会遭受终生感染和反复感染人类宿主会遭受终生感染和反复感染 1 刘春艳等. 中华儿科杂志. 2013, 4, 51(4): 255-259.N=2066例儿童呼吸道感染疾病主要由病毒引起儿童呼吸道感染疾病主要由病毒引起a、主要为一般感染和混合感染两种形式、主要为一般感染和混合感染两种形式b、其中呼吸道合胞病毒为最常见的病毒、其中呼吸道合胞病毒为最常见的病毒7一、RSV肺炎治疗
3、用药： 利巴韦林预防用药： 帕利珠单 抗一、RSV肺炎-利巴韦林利巴韦林 利巴韦林利巴韦林是嘌呤核苷类广谱抗病毒药是嘌呤核苷类广谱抗病毒药 雾化吸入治疗雾化吸入治疗RSV比静脉注射更有效比静脉注射更有效 其血中浓度与气溶吸入的时间长短有关其血中浓度与气溶吸入的时间长短有关 方法：方法：20 mg/ml20 mg/ml，持续给药，持续给药12h/d12h/d，疗程，疗程3-73-7天天60 mg/ml60 mg/ml，给药，给药2h/2h/次，次，tidtid，疗程，疗程3-73-7天天雾化 生物利用度高 常见副作用：咳嗽、呼吸困难、乏力、头痛、 失眠、恶心及神经性厌食静脉 多用于反复肺炎所致肺
4、顺应性较差的患者 常见副作用：溶血性贫血、白细胞减少症及 高胆红素血症口服 生物利用度较差，但方便服用 常见副作用：溶血性贫血、恶心Shah JN, Chemaly RF (2011) Management of RSV infections in adult recipients of hematopoieticstem cell transplantation. Blood 117:27552763.一、RSV肺炎-利巴韦林利巴韦林有研究表明，儿童服用利巴韦林对RSV感染后的机械通气时间、住院时间及死亡率无明显的统计学差异，因此，APP（美国儿科学会）不推荐利巴韦林常规用于小儿抗病毒治疗。
5、Ventre K, Randolph A (2004) Ribavirin for respiratory syncytial virus infection of the lower respiratory tract in infants and young children. Cochrane Database Syst Rev CD000181. RSV感染预防-帕利珠单抗l 帕利珠单抗（Palivizumab、Synagis ）由阿斯利康和雅培公司合作开发l 是一种RSV特异性的单克隆IgG抗体，能够直接作用于RSV表面的F糖蛋白，F糖蛋白主要负责病毒进入细胞及病毒的RNA插入细胞并
6、表达合胞体l 1998年，帕利珠单抗被批准用于2岁以内具有高风险的患儿预防RSV感染。也是目前唯一被批准用于RSV的预防用药RSV感染的高危因素PICNIC：Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in CanadaMarcello Lanari, Silvia Vandini, et al. The Use of Humanized Monoclonal Antibodies for the Prevention of Respiratory Syncytial Virus Infection. Clinical
7、 and Developmental Immunology Volume 2013.RSV感染预防-帕利珠单抗两个随机对照试验评估了帕利珠单抗的有效性两个随机对照试验评估了帕利珠单抗的有效性试验一：试验一：研究对象：研究对象：2 2岁以内患有慢性肺疾病的婴幼儿岁以内患有慢性肺疾病的婴幼儿控制变量：控制变量：6 6个月内给予供氧、支气管扩张药、利尿剂个月内给予供氧、支气管扩张药、利尿剂或皮质类固醇激素治疗或皮质类固醇激素治疗试验结果：使用帕利珠单抗后，试验结果：使用帕利珠单抗后，减少了减少了55%55%的的RSVRSV感染感染所致的住院率所致的住院率The Impact-RSV Study Gr
8、oup (1998) Palivizumab , a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. Pediatrics 102:531537. RSV感染预防-帕利珠单抗试验二：研究对象：严重血流动力学异常的先天性心脏病患儿 研究结果：帕利珠单抗能够减少43%的RSV感染患儿的住院率。但帕利珠单抗对RSV感染后的死亡率并无明显的改变。Feltes
9、 TF, Cabalka AK, Meissner HC et al (2003) Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease. J Pediatr 143:532540.RSV感染预防-帕利珠单抗 帕利珠单抗的治疗费用非常高帕利珠单抗的治疗费用非常高 该药物的成本效益非常具有吸引力，达到了该药物的成本效益非常具有吸引力，达
10、到了11,00021,000美元每个生命质量年美元每个生命质量年 使用方法：每使用方法：每30天肌注或静脉注射天肌注或静脉注射15mg/kgRSV预防-莫维珠单抗(Motavizumab) 莫维珠单抗莫维珠单抗由阿斯利康公司开发由阿斯利康公司开发 与与RSV的亲和力更强，能够给予上呼吸道更好的的亲和力更强，能够给予上呼吸道更好的保护保护 目前该药正处于目前该药正处于期临床阶段期临床阶段 诺华公司正在研发口服制剂诺华公司正在研发口服制剂RSV604二、流感病毒肺炎l 流感是由流感流感是由流感A A或或B B型病毒引起的急型病毒引起的急性呼吸道疾病，性呼吸道疾病，l 有高危因素的患者易合并并发症，
11、有高危因素的患者易合并并发症，严重时可致死亡严重时可致死亡l 感染新型的重组流感病毒后可导致感染新型的重组流感病毒后可导致严重并发症，有潜在的广泛流行和严重并发症，有潜在的广泛流行和高致死性的可能，如高致死性的可能，如20042004年年A A型型H5N1H5N1“禽禽”流感的爆发，流感的爆发，20092009年年A A型型H1N1H1N1“猪猪”流感的爆发流感的爆发预防及 治疗预防用药流感疫苗治疗用药神经氨酸 酶抑制剂奥司他韦 扎那米韦 帕拉米韦M2抑制剂金刚烷胺 金刚乙胺Lucia Marzoratti 2014. 二、流感病毒肺炎二、流感病毒肺炎-扎那米韦扎那米韦 扎那米韦对流感病毒的抑
12、制是以慢结合的方式进行扎那米韦对流感病毒的抑制是以慢结合的方式进行 有高度特异性有高度特异性 对流感对流感A型病毒特异，对型病毒特异，对B型病毒作用较弱型病毒作用较弱 不良反应：不良反应： 轻度或中度哮喘患者可引起支气管痉挛轻度或中度哮喘患者可引起支气管痉挛 头痛、腹泄、恶心、呕吐、眩晕等头痛、腹泄、恶心、呕吐、眩晕等 发生率低于发生率低于2%2%，多为轻度反应，多为轻度反应 二、流感病毒肺炎二、流感病毒肺炎-扎那米韦扎那米韦 适用人群：适用人群：12岁以上岁以上 用法：用法：吸入给药吸入给药 一次一次5 mg 5 mg ，每日两次，间隔约，每日两次，间隔约12 h 12 h 连用连用5 d
13、5 d 二、流感病毒肺炎二、流感病毒肺炎-帕拉米韦帕拉米韦 新型抗流感新型抗流感V药物，对甲和乙型流感有效药物，对甲和乙型流感有效 2000年由澳大利亚年由澳大利亚Babu教授研制成功教授研制成功 中国中国2011年完成所有临床研究年完成所有临床研究 2013年年4月月6日，为应对人感染日，为应对人感染H7N9禽流感疫情禽流感疫情，FDA批准中国自主研发的新药帕拉米韦注射液批准中国自主研发的新药帕拉米韦注射液上市上市 二、流感病毒肺炎二、流感病毒肺炎-帕拉米韦帕拉米韦l临床试验临床试验 以奥司他韦为对照药以奥司他韦为对照药疗效和不良反应与奥司他韦无显著性差异疗效和不良反应与奥司他韦无显著性差异
14、 l适用人群适用人群 流感重症患者流感重症患者 无法接受吸入或口服治疗者无法接受吸入或口服治疗者 对奥司他韦产生耐药的患者对奥司他韦产生耐药的患者二、流感病毒肺炎二、流感病毒肺炎-帕拉米韦帕拉米韦 儿童建议儿童建议:10mg/kg，一次给药，一次给药 也可根据病情，给药也可根据病情，给药15天天 单次最大剂量为单次最大剂量为600mg 用药方法参考了亚洲的儿童研究数据结果用药方法参考了亚洲的儿童研究数据结果M2M2抑制剂抑制剂-金刚烷胺金刚烷胺l M2M2抑制剂的作用靶点为抑制剂的作用靶点为A A型流感病毒的型流感病毒的M2M2蛋白蛋白l 只对只对A A型流感病毒有效型流感病毒有效l 优点：中
15、枢神经系统副作用少优点：中枢神经系统副作用少l 耐药率高耐药率高，目前较少应用，目前较少应用Keyser LA, Karl M, Nafziger AN, et al. Comparison of central nervous system adverse effects of amantadine and rimantadine used as sequential prophylaxis of influenza A in elderly nursing home patients. Arch Intern Med. 2000;160:14858.流感病毒的耐药性在儿童中使用神经氨酸酶抑
16、制剂治疗流感时，耐药率高达18%，其中最早的在治疗第4天出现了药物抵抗。病毒耐药的出现主要是由于病毒基因的突变，其中A型流感病毒H3N2最常见的突变为Arg292Lys，H1N1最常见的突变为H274Y，这些突变降低了病毒对药物的敏感性。2009年CDC数据，多数新型A型H1N1流感病毒对NI敏感，几乎所有的菌株对金刚烷胺都有耐药性。Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: a descriptive study. Lancet. 2004;364(9436):75965. Hurt AC, Holien JK, Parker MW, et al. Oseltami
