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1、青岛大学硕士学位论文还原型谷胱甘肽对治疗有机磷中毒性心肌损伤的保护作用研究姓名：张春玲申请学位级别：硕士专业：心血管内科指导教师：蔡尚郎20090607中文摘要还原型谷胱甘肽对治疗有机磷中毒性心肌损伤的保护作用研究中文摘要目的：研究还原型古胱甘肽对急性有机磷农药中毒致心肌损害的保护作用机制方法：将1 2 0 例有机磷农药敌敌畏中毒性心肌损害患者随机分为4 组，对照组3 0 例，治疗a 、b 、c 组各3 0 例。4 组均予沈胃、补液、利尿、氯磷定注射液、阿托品注射液等常规治疗，重症患者均行床边血液灌流。治疗a 组加用还原型古胱甘肽1 2 0 0 m g ，静脉应用，每日2 次；治疗b组加用还原
2、型古胱甘肽1 8 0 0 m g ，静脉应用，每日2 次；治疗c 组加用还原型古胱甘肽2 4 0 0 m g ，静脉应用，每日2 次。研究C H E 与C K - M B 以及C H E 与C T N I 关系，对比分析4 组患者第1 天、第5 天的C H E 、C K - M B 、C T N I 的变化。探讨不同剂量还原型谷胱甘肽和心肌恢复的关系结果：C H E 与C K M B 存在负相关，( F 0 6 4 2 ，p O 0 5 ，p 0 0 5 ，p 0 0 5 ) ；b 治疗组C H E 、C K M B 差别无显著意义( p O 0 5 ，p 0 0 5 ) ，C T N I 差
3、别均有显著意义( p 0 0 5 ，p 0 0 5 ) ，C T N I 差别有显著意义( p 0 0 5 ，p O 0 5 ，p O 0 5 ) ；t h eb t r e a t m e n tg r o u pw a sn o ts i g n i f i c a n t l yo nC H Ea n dC K M B ( p O 0 5 ，p O 0 5 ) ；b u ti tw a ss i g n i f i c a n t l yo nC T N I ( p 0 0 5 ，p 0 0 5 ) ，b u ti tw a ss i g n i f i c a n t l y0 1 1
4、C T N I ( p 2 0U L ，l - 1 3 肌钙蛋白升高：具体为C T N I 0 2 0pg m 1 6青岛大学硕f ：学位论文1 2 研究对象一般资料：1 2 0 例患者均为口服中毒，农药种类为敌敌畏，诊断以有确切的口服敌敌畏病史，有有机磷中毒的临床表现，实验室检查C H E O 0 5 ，无统计学意义q D4 0 74 0 5。口，74 0 。一一溪彩”镶笏缵 3 5鏖嚣鬟雾荔穆箩褒 li麓 l秀红女 扩一j嚣翻蓥ll勇毵秀妊蜀 器霭啦，麓崩拓。棼自l oo j3 0皤荔螽翻流绥。渤糍配矿韶缘谂2 5禽2 0 廿1 51 05I JU对照组a 治疗组b 治疗组c 治疗组图1
5、1 ：四组年龄比较柱状图1 2青岛人学硕j ：学位论文1 n nl q U U1 1 5 4 5 1 2 0 011 n 月ql l lWU ，J I t v l 一 1 0 4 7 2 3习黑髟一该 1 0 0 0r 臻 8 0 0g ：爱 j 垂蘧皇6 0 0乙) li4 0 0缘匿l致瑶l 融、2 0 0囡囡 髦JUU 对照组a 治疗组b 治疗组c 治疗组图1 2 ：四组入院第一天C H E 比较柱状图1o nl O U1 5 3 0 31 6 013 591 3 7 1 71 3 7 1 6爹“蟹 1 4 0 髫兹髟。”硼髟? j 渤，、1 2 0敲兹荔碉豪三1 0 0妻毳垂凑爹l静1
6、霎8 0 蓉霭誉l誉zli辫? 豺w jp 。l舅l蟹l，ll霸；u6 04 0 ll嚣键 l蕴雾，2 0蒡7鹚_凼蠡知嘞，矗么貔“UU对照组a 治疗组b 治疗组e 治疗组图1 3 四组入院第一天C K M B 比较柱状图1 3结果1 81 61 4 = l j = 0Z 500 40 2O1 61 4 3 1 4 1对照组a 治疗组b 治疗组c 治疗组图1 4 四组入院第一天C T N I 比较柱状图经方差齐性检验4 组方差齐，。4 组进行方差分析，P 均 O 0 5 ，无统计学意义，可以认为4 组来自同一总体，资料具有可比性，见( 表1 2 )表1 2 ：4 组治疗前方差分析结果( v =
7、 l l g )P 均 0 0 51 4青岛大学硕上学位论文一、胆碱酯酶与肌酸激酶同工酶，肌钙蛋白相关性研究1 C H E 和C K M B 、C T N I 检测结果见( 表2 1 )表2 1C H E 和C K M B 、C T N I 的关系( 孑s )C H E 与C K M B 关系散点图表示如( 图2 1 )3 0 02 5 0：2 0 0ji1 5 0皇眚1 0 0 j ：7 1 0 0 02 0 0 03 0 0 04 0 0 05 0 0 06 0 0 0C H E ( u 1 )图2 1C H E 与C K M B 关系散点图1 5结果C H E 与C n 订关系散点图表示
8、如( 图2 2 )图2 2C H E 与C T N I 关系散点图2 采用P e a r s o n 相关分析，相关分析结果为：胆碱酯酶与肌酸激酶同工酶具有负相关F 0 6 4 2 ，p O 0 5 ，四组入院时心脏损伤无差异，心脏损伤情况相同，具有可比性。青岛大学硕士学位论文从研究对象的基线资料分析，四组在干预治疗前在年龄、C H E 、C K - M B 、C T N I 方面无明显差异。资料具有可比性。1 2 、C H E 与C K - I I I B 、G T NI 的关系1 2 1 、有机磷中毒造成心脏损伤的原因目前文献报道有机磷致心肌损伤主要原因为：乙酰胆碱堆积对心肌传导系统的影响
9、H 6 7 ，1 1 3 ；不恰当应用胆碱能受体阻断剂乜1 ；缺氧的损害；缺氧后再复氧所产生的氧自由基增多对心肌细胞膜的损害等，均可造成心肌的损伤。有机磷农药是一种非可逆的胆碱酯酶抑制剂阳1 ，其中毒机理是进入体内和C H E 的酯解部位结合为磷酰化胆碱酯酶，血中C H E 水平下降。而C H E 是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶。此酶蛋白分子表面的活性中心有两个能与乙酰胆碱结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。酯解部位含有一个由丝氨酸的羟基构成的酸性作用点和一个由组氨酸咪唑环构成的碱性作用点，两者通过氢键结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合。C H E 水解乙酰胆
10、碱的过程可分为三个步骤：乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离子头，以静电引力与C H E 的阴离子部位相结合；同时乙酰胆碱分子中的羰基碳与C H E解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成乙酰胆碱和C H E 的复合物。乙酰胆碱与C H E 复合物裂解成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。一分子乙酰胆碱完2 4讨论全水解仅需8 0 微秒的时间。而磷酰化胆碱酯酶性质比较稳定，不容易与有机磷解离，且没有分解乙酰胆碱的能力，导致乙酰胆碱蓄积。乙酰胆碱可以与副交感神经节后M 受体结合、神经节细胞和骨骼肌细胞膜的N 受体结合，C H E 是有机磷中毒程度的指标，正常
11、值为4 4 0 0 1 1 0 0 0u L ，根据职业性急性有机磷农药中毒的诊断及处理原则分度，中毒越重，C H E 越低，而一t l , 肌酶的高低与一t 3 脏损伤程度成正比n 3 。15 J 。有机磷农药中毒可以引起心脏损伤。称为化学毒物继发性心脏损伤，不同类型的有机磷毒性不同，所致的心肌损伤程度也有所不同7 15 | ，一般情况下，有机磷的毒性越强，所致的一t l , 肌损伤程度越大陌J J 3 ，本研究为消除此类误差，均选用高毒类有机磷敌敌畏。有机磷农药中毒引起心脏损伤原因较多，主要原因是过多的乙酰胆碱蓄积引起胆碱能神经先兴奋后抑制。其在体内对心脏C H E 的抑制，可引起乙酰胆碱
12、的蓄积乜1 ，首先受到影响最大的部位是窦房结起搏点 1 , 3 3 ，出现窦性一t l , 搏过缓、窦性停搏，其性质是窦房结阻断。中毒进一步加重，则引起房室和室内传导阻滞，从而导致心律紊乱和心收缩力减弱等变化n 2 2 0 J 。缺氧是有机磷农药中毒的重要并发症之一。有机磷农药中毒引起胆碱能危象，急性肺水肿缺导致换气障碍引起缺氧，另外，有机磷农药中毒后骨骼肌无力，呼吸肌疲劳，呼吸减弱导致通气不足引起缺氧。缺氧后除可加重毒剂的毒性外，包括缺氧对心脏的直接损伤，类似于急性心肌2 5青岛大学硕士学位论文缺血。缺氧后心肌细胞的乳酸生成过多，和因缺氧而诱发的脂质过氧化对心脏的毒害作用。缺氧复氧再灌注期间
13、大量氧自由基的产生可造成细胞损伤。氧自由基导致细胞损伤主要环节为作用于细胞外基质，使胶原和透明质酸崩解，使膜磷脂结构的多聚不饱和脂肪酸过氧化而直接损伤细胞膜；肌浆网和线粒体崩溃，心肌细胞在缺氧缺糖条件下，A T P 产生减少，代谢障碍，代谢产物堆积，使膜稳定性降低，溶酶体释放，导致生物损伤、变性，同时再给氧时氧自由基增加，细胞膜受攻击，细胞膜损伤。治疗有机磷农药中毒解毒药物的应用可使心肌损伤碡6 9 1 。较常应用M 受体阻断剂阿托品陌1 ，阿托品是非选择性M 受体拮抗剂，对M 。、M ：、M 。、M 4 、M ；均有阻断作用，M ：受体主要分布于副交感神经的节前及节后神经纤维、交感神经的节前
14、神经纤维，M ：受体被阻断则副交感神经对心脏的抑制作用被阻断，表现为交感神经的兴奋心脏作用幢3 。不适当应用尤其是短期内大量应用阿托品可以导致心率增快，甚至出现室性心动过速、室颤。1 2 2 、C H E 与C K - b i B 、E I N I 的关系C H E 是反应有机磷中毒程度的定量指标，C H E 越低，表明中毒程度越深；C K 一船，C T N I 是反应心肌损伤程度的指标，C K - M B 和C T N I 越高，表明心肌损伤越严重门6 I 。通过本研究，对同一时间的C H E 与C K - M B 进行p e a r s o n 相关分析，讨论r 一0 6 4 2 ，p O
15、 0 5 ，差别无显著意义，表明，小剂量( 1 2 0 0 m gb i d ) G S H 干预性治疗对C H E 的恢复没有作用。与对照组比较，b 治疗组与C 治疗组治疗后差别有显著意义( p O 0 5 ，差别无显著意义，表明，小剂量至中剂量( 1 2 0 0 m g 一2 4 0 0 m gb i d ) G S H 干预性治疗对C K - M B 的恢复没有作用。与对照组、a 治疗组、b 治疗组比较，c 治疗组治疗后差别有显著意义( p O 0 5 ，差别无显著意义，表明，小剂量( 1 2 0 0 m g ，b i d ) G S H 干预性治疗对C T N I的恢复没有作用。与对照组比较，b 治疗组、c 治疗组治疗后差别有显著意义( p 0 0 0 1 )，有统计学意义。表明：中到大剂量( 1 8 0 0 - 2 4 0 0 m gb i d ) 的G S H 干预性治疗对C T N I 的恢复有显著意义。与a 治疗组比较，b 治疗组、C 治疗组治疗后差别有显著意义( p 0 0 0 1 ，p 0 0 0 1 )，有统计学意义。表明：中到大剂量( 1 8 0 0 2 4 0 0 m gb i d ) 较小剂量( 1 2 0 0m gb i d ) 的G S H 干预性治疗对C T N I的恢复有显著意义。与a 治疗组、b 治疗组比较，c
