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1、1心脏的生物标志物检查心脏的生物标志物检查一、概述一、概述冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）是城市人群的主要疾病和死亡原因之一。冠状动脉粥样硬化 冠脉供血不足/阻塞 心肌细胞缺血、损伤/坏死 不稳定心绞痛/心肌梗死、心力衰竭、心律失常、死亡。急性冠状动脉综合征（急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）ACS 是一个连续的疾病谱，包涵不稳定型心绞痛、无 ST 段抬高的急性心肌梗死（大部分演变为非 Q 波心肌梗死） 、ST 段抬高的急性心肌梗死（大部分演变为 Q 波心肌梗死）和猝死。共同病理生理基础是不稳定的冠状动脉粥样硬
2、化斑块及伴随的血小板聚集、血栓形成，从而导致急性、亚急性心肌缺血甚至心肌坏死。主要转归为：不稳定心绞痛(unstable angina, UA)；急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)。冠心病的危险度（简介）急性心肌梗死诊断标准的历史演变急性心肌梗死诊断标准的历史演变1.1979 年 WHO 提出急性心肌梗死诊断标准：典型的、持续胸痛史；典型的心电图改变(ST 段抬高和 Q 波出现)；心肌酶学的改变。三项中的二项以上阳性可诊断为急性心肌梗死。2.2000 年 WHO 对 AMI 诊断指标修改：心肌肌钙蛋白升高后缓慢降低/CK-MB 快速升高后降低；具有
3、以下症状之一者可诊断为 AMI：缺血症状；心电图（ECG）出现病理 Q 波；ECG 呈缺血改变（ST 段抬高或下降） ；冠状动脉检查有异常。二、心脏病生物标志物检测二、心脏病生物标志物检测（一）急性心肌损伤的生物标志物检测（一）急性心肌损伤的生物标志物检测1.心肌损伤标志物的特性心肌损伤标志物的特性理想的心肌损伤标志物应具有以下特性：主要或仅存在于心肌组织，在心肌中有较高含量；在正常血液中不存在，可反映小范围的损伤；能检测早期心肌损伤，且窗口期长；能估计梗死范围大小，判断预后；能评估溶栓效果；容易检测并能快速得到结果，诊断价值已为临床所接受。2.传统的心肌酶谱传统的心肌酶谱（1）门冬氨酸氨基转
4、移酶测定（）门冬氨酸氨基转移酶测定（AST）2AST 广泛分布于人体各组织，AMI 发生后 6h12h 升高，24h48h 达峰值，持续到第 5 天或一周降低，由于其敏感性和特异性较差，渐趋淘汰。（2）血清肌酸激酶及其同工酶测定）血清肌酸激酶及其同工酶测定肌酸激酶(creatine kinase, CK)或肌酸磷酸激酶(creatine phosphatase kinase, CPK)主要分布于骨骼肌和心肌，半衰期 1012h。CK-MB 主要分布于心肌；CK-MM 主要分布于骨骼肌和心肌；CK-BB 主要分布于脑、前列腺、肠和肺等。正常人血清中 CK-MM 为主，CK-MB 少量，CK-BB
5、 极微量。参考范围参考范围CK 总活性：酶偶联法：37C，男 38174U/L；女 26140U/L；30C，男15105U/L；女 1080U/L。连续检测法：男 38174U/L；女 26140U/L。肌酸显色法：男 15163U/L；女 3135U/L。CK 同功酶：CK-MM 琼脂糖凝胶电泳法 94%96%。CK-MB 琼脂糖凝胶电泳法5%；化学法 37C12U/L； 30C8U/L。CK-MB 质量(CK-MB mass)5g/L。CK-BB0 或极少。临床意义临床意义1.CK 总活力升高：AMI，是 AMI 早期诊断的较敏感指标；心肌炎和肌病。2.CK-MB 升高：AMI，可反映持
6、续心梗和再梗死，对 AMI 早期诊断敏感性高于总 CK ；CK-MB mass 可提高对心肌损伤的灵敏度和特异性；其他心肌损伤：心绞痛、心包炎、慢性房颤、心脏手术、安装起博器、冠脉造影等； 某些疾病和骨骼肌损伤：肌营养不良、多发性肌炎、肌萎缩、挤压综合征、肌内注射等。3.CK、CK-MB 的临床应用：CK、CK-MB 对于诊断 AMI 贡献卓著，是世界上应用最广泛的心肌损伤指标。既可以用于较早期诊断 AMI，也可以用于估计梗死范围大小或再梗死。CK和 CK-MB 在 AMI 发生后 3h6h 即可超过正常上限，12h24h 达峰值，48h72h 回复正常。CK 升高与发作时间有关，传统测定为住
7、院时、12h 后、24h 各测一次，现在倾向于住院时、3h 后、6h 后、9h 后各测一次。4.CK 作为急性心肌梗死标志物的特点优点：快速、经济、有效，能准确诊断 AMI；其浓度和 AMI 面积有一定相关，可大致判断梗死范围；能测定心肌再梗死；能用于判断再灌注。3缺点：特异性较差，特别难以和骨骼肌疾病、损伤鉴别；在急性心肌梗死发作 6h 以前和 36h 以后敏感度较低，且对心肌微小损伤不敏感。目前临床倾向用 CK-MB 替代 CK 作为心肌损伤的常规检查项目。CK 同工酶亚型不是临床常规项目，但 CK 亚型分析在诊断 AMI 的特异性和灵敏度方面优于 CK 及其同工酶，已成为近年来临床酶学的
8、一个研究热点。（3）乳酸脱氢酶及其同工酶测定）乳酸脱氢酶及其同工酶测定乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LD 或 LDH)广泛存在于人体组织，以心肌、骨骼肌和肾脏含量最丰富，其次为肝、脾、胰、肺和肿瘤组织，RBC 内含量丰富。LD 对判断心肌损伤特异性不高。LD 同工酶中 LD1 和 LD2 在 AMI 等心肌病变时明显升高，其改变早于总 LD。参考范围参考范围LD：连续检测法 104245U/L ；速率法 95200U/L。LD 同工酶圆盘电泳法：LD1 32.74.6%；LD2 45.13.53%；LD3 18.52.96%；LD4 2.90.89%；LD5 0.8
9、50.55%。LD 同工酶定性：LD2LD1LD3LD4LD5。临床意义临床意义1.LD 活性升高：AMI，比 CK、CK-MB 和 AST 升高出现晚，但持续时间长，若持续升高或再次升高，提示梗死面积扩大或再梗死；肝脏疾病；其他疾病：骨胳肌损伤、白血病、肺梗死等。2.LD 同工酶：用于 AMI 和肝病诊断。AMI LD1LD2，LD2/LD11。LD5提示肝脏疾病，肝细胞性黄疸 LD5LD4，梗阻性黄疸 LD4LD5。恶性肿瘤 肿瘤细胞坏死 LD；肝转移癌LD4、LD5；白血病、胶原病 LD3、LD4。恶性贫血 LD，伴LD1， LD1LD2。3.LD 的临床应用LD 和 LD1 在急性心肌
10、梗死发作后 8h12h 出现在血中，48h72h 达峰值，LD 的半寿期为 57h170h，约 712 天回复正常，如连续测定 LD，对就诊较迟 CK 已恢复正常的 AMI 病人有一定参考价值。在诊断 AMI 中的应用原则：不作为常规检查项目，对病人作个案处理，主要用于排除 AMI 诊断；在胸痛发作 24h 后测定 LD 同工酶，作为 CK-MB4补充；LD 出现较迟，如果 CK-MB 或 cTn 已有阳性结果，AMI 诊断明确，就没有必要再检测 LD 和 LD 同工酶。3.心肌肌钙蛋白和肌红蛋白心肌肌钙蛋白和肌红蛋白（1）肌钙蛋白）肌钙蛋白 (troponon, Tn) 测定测定TnT 和
11、TnI 是心肌特有的抗原。心肌损伤时，心肌通透性增加（可逆性损伤）和/或 cTn 从心肌纤维上降解下来（不可逆性损伤）可导致血 cTn 增高。因此，血清 cTn 测定可反映心肌受损的情况。粗肌丝-肌凝蛋白（肌球蛋白） *头部：横桥 *杆部 ： 粗肌丝主杆 细肌丝 * 肌动蛋白（actin） * 原肌球蛋白（tropomysin） * 肌钙蛋白（tropoin） TnT：与原肌球蛋白结合 TnI： 肌动蛋白结合 TnC：与 Ca2+结合) 附图参考范围参考范围 ELASA 法 cTnT0.1g/L 正常，0.2g/L 诊断临界值，0.5g/L 可诊断 AMI。cTnI0.2g/L 正常，1.5g
12、/L 诊断临界值。临床意义临床意义对 AMI、UA，围手术期心肌损伤等疾病的诊断、病情监测、疗效观察及预后评估，具有较高价值。特别对微小、小灶性心肌梗死诊断有价值。持续时间长，不易诊断再梗死，但对亚急性 MI 和隐匿性 MI 诊断有意义。AMI 时，TnT/TnI 36h 开始升高，1024h 达峰，持续 1015d/57d，升高倍数 30200 倍/2050 倍。cTn 的临床应用优点：心肌中 Tn 含量远多于 CK，敏感度高于 CK，能检测微小损伤，如UA、心肌炎。利用筛选出的肌钙蛋白抗体来检测，其检测特异性高于 CK。有较长窗口期，利于诊断迟到的 AMI 和 UA、心肌炎等一过性损伤。双
13、峰的出现，易于判断再灌注成功与否。cTn 血中浓度和心肌损伤范围有较好的相关性，可用于判断病情轻重，指导正确治疗。胸痛发作 6h 后，血中心肌肌钙蛋白浓度正常可排除急性心肌梗死。缺点：在损伤发作 6h 小时内，敏感度低，对确定是否早期使用溶栓疗法价5值较小。由于窗口期长，诊断近期发生的再梗死效果较差。（2）肌红蛋白）肌红蛋白 (myoglobulin, Mb) 测定测定原理：Mb 存在于心肌和骨骼肌中，分子量小，易从坏死的肌细胞中释放。参考范围参考范围 血 Mb：定性阴性；定量 ELASA 法 5085g/L，放免法685g/L，诊断临界值75g/L。尿 Mb：定性阴性；定量17g/L。临床意
14、义临床意义 Mb 的衍变：AMI 发病 13h 开始升高，612h 达峰，持续1830h。用于 AMI 早期诊断和再梗死的发现，Mb 最早出现，其升高幅度和持续时间与梗死面积和坏死程度呈正相关，但特异性较差。Mb 的阴性预测价值为100，急性胸痛发作 610h Mb 阴性可除外 AMI。急性骨骼肌损伤（挤压综合征） 、肾功能衰竭、心功能衰竭和某些肌病。Mb 尿见于遗传性肌红蛋白尿症、挤压综合征、某些病理性肌肉组织变性、炎症等。（3）CK、cTn、Mb 比较比较 （图）附：心梗后血中主要心脏标志物的动态变化种类起始时间峰值维持时间升高倍数AST410hr2030hr36d10 倍 CK38hr1
15、024hr34d10 倍 CK-MB 36hr1224hr14d20 倍 LD/LD11224hr4872hr1012d6 倍 TnT36hr1024hr1015d30200 倍 TnI36hr1024hr612d2050 倍 Mb13hr612hr1830hr MLC36hr4d10d4.正在探索中的新标志物正在探索中的新标志物（1）肌球蛋白轻链（）肌球蛋白轻链（MLC）血清 MLC 升高幅度对诊断 AMI 和估计预后有价值，是评估 AMI 病人预后的理想指标。约一半 UA 病人 MLC 可升高，其敏感性超过 cTnT 和 CK-MB 质量，CAG 证明，MLC 异常表明冠状动脉至少有一支阻
16、塞75，其表现和心电图很一致。MLC 可早至 3 小时出现，快速升高后，接着缓慢持续升高呈长期的平缓峰，第 4 天达高峰，可持续 10 天左右。但 MLC 不能作为判断 AMI 溶栓后血管是否再通的指标。由于以上特点，在 MLC 方法学改进和标准化后，有可能成为一个有价值的心脏标志物。（2）糖原磷酸化酶（）糖原磷酸化酶（GP）有三种同工酶形式，脑和心脏的 GPBB，骨骼肌的 GPMM 和肝脏的6GPLL。目前 GPBB 被认为是诊断心肌缺血的最为敏感指标之一。在急性心肌梗死时，GPBB 在胸痛 2h4h 开始升高，它的特异性与 CK-MB 相似。（3）脂肪酸结合蛋白（）脂肪酸结合蛋白（FABP） FABP 是近年来发现的早期诊断 AMI 的较好指
