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1、利拉鲁肽减少内脏脂肪降糖之外，更多获益主要内容q 2型糖尿病应进行多因素综合管理q 内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康q 利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益T2DM两大病理生理缺陷胰岛素抵抗和早相分泌缺失胰岛素抵抗与多种疾病相关肥胖可增加胰岛素抵抗程度增加胰岛素抵抗损害细胞功能增加心血管疾病风险Chan et al. Diabetes Care 1994;17:961; Colditz et al. Ann Intern Med 1995;122:481肥胖可增加T2DM的发生风险校正年龄后的相对风险度BMI(kg/m2)1007550250 22 23 23-23.9 24-24.
2、9 25-26.9 27-28.9 29-30.9 31-32.9 33-34.9 35+27.66.742.12.293.28.1监测指标目标值血糖(mmol/L)空腹 非空腹3.9-7.2 10.0HbA1c(%)1.0 1.3甘油三酯(mmol/L)150国内外指南一致关注T2DM的综合管理1.Handelsman Y,at el, Endocrine practice,2011;17(suppl2),March/April; 2.2010版中国2型糖尿病防治指南.2011 AACE指南：“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅关注“血糖的达标”综合性糖尿病管理方
3、案包括：降糖、降压、调脂、体重管理和抗凝2010 CDS指南：应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的综合性治疗策略，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施主要内容q 2型糖尿病应进行多因素综合管理q 内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康q 利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益2型糖尿病人群, 肥胖/超重的患病率高于非糖尿病者%2型糖尿病患者中，90%同时合并肥胖/超重体重每增加1公斤，糖尿病发病风险升高9%1. Mokdad AH, et al. Diabetes Care. 2000;23(9):1278-83; 2. Parvez Hossain,
4、et al. N Engl J Med. 2007; 356(3): 213-5; 3. China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57319.20072008年, 中国成人(20岁), n=46024超重(BMI24,SATFFA和TG转化胰岛素的抑制脂解作用SATVAT酰化刺激蛋白VATSAT糖皮质激素受体VATSATLPL和TG储存11-羟基类固醇脱氢酶VATSAT局部EF血管紧张素原VATSAT前脂肪细胞不同 BPIL-6VATSAT炎症心血管风险纤溶酶原激活物
5、抑制剂 -1VATSAT心血管风险瘦素分泌SATVATVAT的中枢神经调节降低 胰岛素敏感性脂联素分泌SATVAT胰岛素敏感性内脏脂肪(VAT)与皮下脂肪(SAT)脂肪细胞的主要特点比较内脏脂肪通过大量游离脂肪酸损害细胞Haber et al 2003; Zraika et al 2002 FFA胰岛素抵抗高甘油三酯血症FFA: 游离脂肪酸内脏 44: 281287内脏脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度皮下脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度（177.8）（259.8）内脏脂肪（cm2）皮下脂肪（cm2）p=0.040p=0.147 研究对象随机从CURES 研究中选出(Chennai Urba
6、n Rural Epidemiological Study, India),n=227 内脏脂肪通过CT测定Carey VJ.; et al. Am J Epidemiol, 1997;145(7):614-9.随内脏脂肪增加，2型糖尿病发生风险增高腰围增大(内脏脂肪增多)是2型糖尿病发生风险增高的重要预测指标护士健康研究(1986-1994年), n=43581 校正年龄、家族病史、吸烟、运动以及饮食因素 采用比例风险模型评估连续脂肪分布量的2型糖尿病发生风险变化程度96.424201612840相对风险腰围 (cm)1.01.64.68.712.116.722.4Dagenais GR.;
7、 et al. Am Heart J 2005;149:54-60.校正相对风险1111.171.161.141.291.271.350.811.21.4心血管死亡心梗全因死亡分层1 分层 2 分层 3男性女性 10398腰围分层 (cm)随内脏脂肪增加，心血管事件风险增高HOPE研究, n=8802HOPE: Heart Outcomes Protection Evaluation随访4.5年，校正BMI，年龄，吸烟，性别，心血管疾病，糖尿病，HDL-胆固醇，总胆固醇等因素体重降低10可以带来多重益处%全因死亡糖尿病 死亡风险肥胖相关 肿瘤风险空腹血糖1. Williamson DF, et
8、 al. Am J Epidemiol 1995; 141: 1128-41 2. Lean MEJ, et al. Diabetic Med 1990; 7: 228-33 3. Anderson et al. J Am Coll Nutr 2003;22:3319降低体重可以延长2型糖尿病患者的预期寿命2型糖尿病患者:确诊后第一年，每减少1kg体重，预期寿命增加3-4个月 体重减少10kg预计可恢复大约 35% 的预期寿命Lean et al. Diabetes Metab 1990;7:22833从诊断后的预期寿命(年)前12个月体重的减少 (kg)内脏脂肪减少可降低心血管代谢危险因子数
9、日本人群, 年龄48.010.5岁, BMI 24.22.9 kg/m2, N=2336 采用腹部生物电阻抗分析(BIA)技术 检测3个代谢危险因子：血压升高 (SBP130mmHg 和/或 DBP85mmHg)、 血脂异常 (空腹或餐后甘油三酯分别1.69或2.27mmol/l 和/或 HDL-C1.04mmol/l)、 血糖异常/糖耐量受损 (空腹或餐后血糖分别6.1或7.77mmol/l)内脏脂肪堆积而非肥胖显著增加危险因子数1年后内脏脂肪减少与危险因子数变化显著相关直接减少内脏脂肪的治疗可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危险因子Diabetes Care. 2007; 30(9): 23
10、92-4.主要内容q 2型糖尿病应进行多因素综合管理q 内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康q 利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益糖尿病早期治疗药物对血糖、体重及内脏脂肪的作用HbA1c体重内脏脂肪二甲双胍磺脲(SU)噻唑烷二酮(TZD)DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂1. Silvil E, JAMA. 2002;287: 360-72; 2. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36.GLP-1降低体重的作用机制Holst. Physiol Rev. 2007;8
11、7:140939.胃排空胃酸分泌饱食感饱食信号能量摄入胃肠道中枢神经系统原代肝细胞培养, GLP-1抑制脂肪合成酶的表达和活性, 并增加 脂肪酸氧化酶的表达Ben-Shlomo S., et al. J Hepatol. 2011, 54(6): 121423.脂肪合成关键酶：FAS：脂肪酸合成酶； SCD-1：硬脂酰辅酶A去饱和酶-1，抑脂肪酸氧化； 转录因子：SREBP-1c，固醇调节元件结合蛋白-1c，促进脂肪合成，甘油三酯沉积； 脂肪酸氧化酶：CPT1：肉毒碱棕榈酰转移酶-1，促进游离脂肪酸的氧化，抑制脂质沉积； 蛋白分析：ACC：乙酰辅酶A羧化酶，促进脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后
12、失活。*P0.0001 *P0.001 *P=0.002*P0.0001 *p=0.01脂肪合成关键酶及转录因子表达降低脂肪酸氧化酶CPT1表达增加脂肪合成酶ACC磷酸化(失活)增加脂肪酸合成关键酶FAS表达下降病例报道: GLP-1RA显著降低肝脏脂肪含量Tushuizen M. E., et al. Liver International, 2006. 26:10157.1H MRS: 质子核磁治疗前治疗后腹部MRI1H MRS 59岁男性, 2型糖尿病 艾塞那肽+二甲双胍治疗44周 腹部MRI和 1H MRS检测肝脂肪含量 肝脂肪含量降低73% 肝酶显著改善(ALT由46降至20IU/L
13、，下降26IU/L)Daniel JC., et al. PLoS ONE. 2012; 7(12): e50117. T2DM合并肥胖、肝脂肪变性 n=25 (利拉鲁肽6例，艾塞那肽19例) GLP-1RA治疗6个月1H MRS检测肝内脂肪 治疗后肝内脂肪下降42%患者根据治疗前肝内脂肪含量排列(%)肝内脂肪含量(%)治疗前治疗后GLP-1RA显著降低肝内脂肪含量利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积1. Lykkegaard et al. Schizophr Res 2008;103:94103.奥氮平/ 利拉鲁肽奥氮平利拉鲁肽生理盐水肠系膜脂肪 (g)大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关1
14、雌性SD大鼠 (n=20)；奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用利拉鲁肽能够显著且持久的降低体重Nauck M., et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(3): 204-12.LEAD-2研究两年结果体重的变化 (kg) 利拉鲁肽 1.2mg利拉鲁肽 1.8mg格列美脲安慰剂各组均与二甲双胍联用-4-3-2-10123组织重量的变化 (kg)脂肪组织瘦组织体重降低的2/3是脂肪组织的减少 (利拉鲁肽1.8mg)利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织Jendle et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:116372.利拉鲁肽1.2mg
15、 利拉鲁肽1.8mg 安慰剂 格列美脲LEAD-2研究利拉鲁肽主要减少内脏脂肪数据为均数标准差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍; n=160.Jendle et al. Diabetes Obes Metab .2009;11:116372. 体内脂肪变化DEXA (双能X-线吸收仪)扫描 利拉鲁肽 1.2 mg + 二甲双胍利拉鲁肽 1.8 mg + 二甲双胍-4-3-2-10123体内脂肪变化 (kg)-1.6*-2.4*+1.1 kg-25-20-1550510-10内脏脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1* -16.4* -4.8 -7.8* -8.5* +3.4
16、内脏脂肪 vs. 皮下脂肪CT扫描格列美脲 + 二甲双胍腰围 (cm)利拉鲁肽显著减小腰围Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32:8490.0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.51.51.00.5利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲安慰剂*p0.0001 与格列美脲相比LEAD-2研究平均值SD基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪)越多Zinman B, et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1) (Abstract 1894-P).腰围变化(cm)基线腰围分层(cm)0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.06
