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1、乙肝病毒乙肝病毒 DNA 知知识识概述概述乙肝病毒 DNA(HBV-DNA）是乙肝病毒的核心物质和病毒复制的基础（在医学上，病毒的繁殖被称之为“复制”）。病毒的复制是靠 DNA 的复制来完成的（DNA 指的是脱氧核糖核酸），DNA 的浓度越高，病毒的复制越活跃。乙肝病毒DNA 检测是判断乙肝病毒复制的常用手段。一般把数值大于 10 的 3 次方为阳性，把 3-5 次方认为是低量复制，5-7 为中等量，大于 7 次方为大量。乙肝两对半并不能准确的判断病毒复制情况，DNA 弥补了两对半的不足。不过由于 DNA检测技术要求严格，容易受到干扰，因此，一次结果不足以说明问题，遇到阳性，可以换医院再次检查
2、。HBV-DNA 在病毒 DNA 携带的遗传基因发出的“指示”下，分别复制出新的病毒外壳和 DNA 核心，随后重新组装，形成大量的新病毒，释放出来继续感染其他肝细胞。 乙肝病毒 DNA 是 HBV 感染最直接、特异性强和灵敏性高的指标，HBV-DNA 阳性，提示 HBV 复制和有传染性。HBV-DNA 越高表示病毒复制越厉害，传染性强。中国及亚太地区乙肝治疗指家均指出：乙肝病毒的持续复制是乙肝致病的根本原因，乙肝治疗的根本目的是抑制病毒复制。 复复制制过过程程不同于一个真正的生物体，病毒并不通过生长和分裂等方式繁殖自身，而是像铸造机器零件一样，按照一定的 （乙肝病毒 DNA 复制过程）模具拷贝
3、出来的。病毒 DNA 中包含有一些程序，指导病毒的遗传物质和其它一些结构蛋白组分增殖。另外，病毒DNA 中还包含有一些信息，使得单一组分能够在细胞因子的帮助下，自发组装成新的病毒颗粒。 在复制的过程中，有两个很重要的因素：一个是催化剂，另一个是模板。没有这两个因素，乙肝病毒就不能复制。乙肝病毒复制的“催化剂”就是乙肝病毒 DNA（即HBV-DNA）聚合酶。没有这种聚合酶的作用，乙肝病毒的复制就会停止。 乙肝病毒的基因组（HBV-DNA）是由两条螺旋的 DNA 链围成的一个环形结构。其中一条较长负链已经形成完整的环状；另一条长度较短的正链，呈半环状。在感染肝细胞之后，这条半环状的 DNA 链就会
4、以负链为模板，在催化剂HBV-DNA 聚合酶的作用下延长，最终形成完整的环状。这时的乙肝病毒基因组就形成了一个完全环状的双股 DNA。把这种 DNA 称做共共价价闭闭合合环环状状 DNA（即cccDNA），可以把它看作是病毒复制的原始模板。模板形成后，病毒基因会以其中的一条 cccDNA 为模板，利用肝细胞基因中的酶和 DNA 聚合酶的“催化”，一段基因又一段基因地复制，形成负链和正链。最后再装配到一起形成新的 HBV-DNA 颗粒。 详详细细复复制制过过程程复复制制的的第第一一步步： ：黏黏附附 HBV 人侵人体后，依靠其外膜(表面抗原，HBsAg)能粘附在肝细胞膜上，当然，粘附的首要条件是
5、 HBsAg 先要识别肝细胞膜。一旦粘附成功，HBv 的外膜也就完成了它的使命，甩掉了外膜，HBV 钻进肝细胞内。 复复制制的的第第二二步步： ：脱脱壳壳 HBV 核心部分来到肝细胞内，在肝细胞浆中还要脱掉它的“核壳”(核心抗原即 HBcAG 及 E 抗原即 HbEAG)，这样，就暴露出了它最核心部分，即乙肝病毒核酸(HBv DNA)，HBV 大有“赤膊上阵”之意。HBV-DNA 包涵着乙肝病毒的全部基因，是它主宰着 HBv 的复制的。 复复制制的的第第三三步步： ：入入核核 HBV-DNA 从肝细胞浆内进入肝细胞核，在这里它要进一步发育完善，形成了 HBv 的“共价闭合环状脱氧核塘核酸”(H
6、Bv cccDNA)。这个 cccDNA 十分了得，它深深藏匿在肝细胞核内，而肝细胞核外面有一层坚韧的核膜，目前所有药物都难以通过这坚韧的核膜，因而对 cccDNA 也无可奈何，但 cccDNA 却掌控着 HBv 所有的遗传信息，指令着 HBv 的复制。因此现有的药物想彻底消灭人体内的 HBv 真比登天还难，这些药物只能抑制 HBv 的繁殖或复制，“全部转阴”也只能是一种幻想。 复复制制的的第第四四步步： ：转转录录 HBV 在这一阶段会以 cccDNA 为“模子”，像录音带似的把 HBv cccDNA 上的所有信息全都转录到“信息核糖核酸”(mRNA)上。这个转录过程需要人体内的酶类帮忙，因
7、为所有的病毒都不能自己独立生活必须有生物的机体帮忙，才能完成这个转录过程。HBv 也是这样。在人体酶类的帮助下完成它的复制环节。 复复制制的的第第五五步步： ：翻翻译译 在 mRNA 上已录取了 HBv 的所有信息，然后就是“翻译”了，其实就是开始制造病毒蛋白。MRNA 通过“翻译”过程，可将 HBv 的各种蛋白制造出来，如 HBv 的外膜蛋白(HBsAg)、核壳蛋白(HBeAg、HBcAg)、HBv-DNA 多聚酶等；至此，HBv 的外膜有了，HBv 的核壳也有了，这些东西只是零件，飘浮游离着的，还有重要的 HBv 最核心部分没有“制造”山来。 复复制制的的第第六六步步： ：逆逆转转录录 啥
8、叫“逆转录”把 HBv 的遗传信息从 DNA 转录到RNA 上叫做“转录”，是正常的“顺转录”；而将 HBv 的遗传信息从 RNA 上再转录到 DNA 上，就叫做“逆转录”了。那么，HBv 的 mRNA 上的遗传信息最后就转录成了 HBV的 DNA，这时，HBv 的最核心部分(即 HBv-DNA)也算制造完成。 复复制制的的第第七七步步： ：组组装装 从第五步和第六步的复制看来，HBv 的所有零件均已制作完毕，到了第七步也就简单了，把这些零件进行组装，装配妥了，HBv 的复制也算大功告成了。 HBv 就是这样繁殖或复制的。看起来好像挺复杂，其实 HBv 复制过程是很快的一个复制周期不到 48
9、小时。复制出的下一代 HBv 或侵入另外的健康的肝细胞，或被释放到血液中去，在人们抽血化验时也就被检测到了。 临临床床意意义义测 HBV-DNA 可以决定抗病毒治疗的方案，具体而言，HBV DNA 检查的意义在于： 进行慢性乙肝诊断和分类， 判断是否需要治疗和什么时候开始治疗， 抗病毒治疗过程中的病情监测， 判断治疗后病情的进展，判断是否已经达到临床上的治疗目标。 乙肝 dna 检测数量多一般代表病情发展迅速、传染性强，此时需要积极的抗病毒治疗。由于 HBV-DNA 是乙肝病毒数量最灵敏的指标，是乙肝治疗是判断身体内乙肝病毒数目的一个重要而且关注的指标。所以当出现乙肝 dna检测数量多的情况，
10、采用快速有效杀灭乙肝病毒的疗法，可以最大化的实现病情发展减缓，最短时间内改善患者症状，从而实现乙肝的快速治愈。 正正常常值值乙肝病毒 DNA 正常值是多少的测定与检测仪器和试剂有关，现在国内国产试剂是1 x 10 的 3 次方拷贝/ml ，这时体内的乙肝病毒复制活跃。 2)定量，即检测乙肝病毒在血液中的含量。定量检测结果主要是对抗病毒治疗提供检测和疗效参考。由于结果是数字的，而不是“高/低”、“阴/阳”、“正常/不正常”，所以看起来比较麻烦。确定正常值指标一定要知道所做实验的参考范围。参考范围因检测仪器、方法、试剂的不同而有差异。 荧光定量 PCR 法，是最常用的检测乙肝病毒 DNA 的方法，
11、能反映血液中乙肝病毒 DNA 存在的多少，乙肝病毒 DNA 检测报告单上的单位通常为“ A x 10n Copies/ml(拷贝/毫升)”，表示每毫升的血清中病毒基因组的个数，该数据越大，表明病毒在人体内的复制越活跃。例如“乙肝病毒-DNA=5.1103 Copies/ml”代表每毫升血清中有 5100 个乙肝病毒。判断血清中病毒含量主要看上式中的“10n” ， n 越大，表示含量越高。在抗病毒治疗过程中， n 变小说明病毒的复制得到控制，治疗有效。通常，如果病毒含量下降至 n3 ，说明病毒基本得到控制。 治治乙乙肝肝为为何何检检测测病病毒毒 DNA由于乙肝两对半并非乙肝病毒的传染物质和致病物
12、，换句话说不是活的乙肝病毒，因此检查乙肝两对半只反映了患者是否感染过乙肝，却不能直接地、动态地提示乙肝病毒在人体内的复制和致病情况，因此这种检验技术不能反映和量化乙肝病毒在体内复制，也不能正确指导临床用药和制定治疗方案。 为寻找一个正确合理的病毒量化指标，经多年研究，终于找到了一种可以反映乙肝病人体内的 HBV 基因量化法即 HBV-DNA 定量试验。所谓 HBV-DNA(翻成中文即“乙肝病毒脱氧核糖核酸”)就是乙肝病毒的基因。乙肝病毒基因是含有遗传信息的物质，它是复制子代乙肝病毒的基础。因此，了解了 HBV-DNA 在患者体内的消长情况，就间接地弄清了乙肝病毒的复制情况。现在肝病医师为患者作
13、 HBVDNA 定量试验，正是临床用药和制定治疗方案的需要。如果在治疗中发现乙肝病毒的量(即 HBV-DNA 定量值)在下降，说明抗病毒治疗有效。反之，如果在治疗中发现乙肝病毒的量在上升，说明抗病毒治疗无效，需要重新选药和调整治疗方案。 正正确确理理解解乙乙肝肝病病毒毒 DNA 数数值值乙肝病毒 DNA 定量为 410 的 5 次方 copies/ml，不能解释为血液中每亳升含有乙肝病毒 40 万个，拷贝数是利用 DNA 信号扩增技术，由计算机算出血液中乙肝病毒核酸的含量，拷贝数是一个分子生物定量单位，不是简单的数量单位。拷贝数高，说明病毒核酸含量高。 由于肝脏组织中的乙肝病毒每时每刻释放到血
14、液中的数量都在变化之中，每天检测血液中的乙肝病毒核酸含量都不相同，不能简单用乙肝病毒核酸含量解释乙肝治疗效果。 另外乙肝病毒核酸的检测灵敏性高，特异性强，实验室及仪器设备要求较高，目前具备合格实验条件的实验室并不多，各实验结果不统一，没有可比性，这是在分析乙肝病毒 DNA 定量结果时，必须加以考虑的问题。 乙乙肝肝病病毒毒 DNA 定定量量能能说说明明病病情情的的轻轻重重吗吗？乙肝病毒 DNA 定量数值只能说明游离在血液中的病毒含量，但病毒多少、含量高低与病情严重程度没有直接关系。乙肝病情严重程度须通过检测肝功能系列指标确定，这些指标包括：血清胆红素、转氨酶胆碱酯酶活力、白蛋白、前白蛋白、凝血
15、酶原活动度、转肽酶、胆汁酸、蛋白电泳等，凝血酶原活动度、白蛋白、胆碱酯酶活力越低，说明病情越严重。 乙肝病毒 DNA 定量数值高低与病情无直接关系，如绝大多数无症状乙肝病毒携带者，尤其是少年儿童患者，乙肝病毒 DNA 检测数值均较高，乙肝病毒处于高度复制状态，而他们的病情相对轻微。不少肝硬化或肝癌患者的乙肝病毒 DNA 检测多为阴性，但病情却十分严重。 乙肝患者在进行检查或者复查时，不仅要查乙肝病毒DNA，还要检查肝功能、B 超等指标，全面衡量病情。 乙乙肝肝病病毒毒 DNA 检检测测的的作作用用： ：“乙肝两对半”和“肝功能”检测为检查乙肝的常规检查项目，但是这两种检测项目均不能测定乙肝病毒在体内的含量及复制状况，是否有必要继续服药，不能判断患者服用哪一类抗病毒药物才是对症。如果盲目给患者用药，可能会因个别分歧而引起调节无效，致使病情迁延不愈。这也是一些乙肝患者久治不愈的主要原因。 乙肝病毒 DNA 为乙型肝炎病毒中心的主要成分，临床上可从被浸染者血清中检测到它，阳性(+)透露感染者血清中存在游离乙型肝炎病毒，具有传染性。 另一方面，可检测血清中乙型肝炎病毒在体内的含量。乙肝病毒 DNA 检测为临床诊断调节提供了信得过的依据，成为临床调节疗效剖断的依据。
