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1、第四十六讲：解读新版第四十六讲：解读新版 GMPGMP 对制药用水对制药用水 系统的要求系统的要求序号序号 标题标题 撰稿人撰稿人 备注备注46.7水系统的质量风险管理田耀华摘编46.6严格控制污染是水系统质量管理的核心田耀华摘编46.5制药用水系统的工艺流程田耀华摘编46.4建立制药用水的用途和质量标准田耀华摘编46.3建立制药用水系统的质量管理体系田耀华摘编46.2新版 GMP 对制药用水有三个层次的要求田耀华摘编46.1制药用水系统的重要性田耀华摘编制药用水系统的重要性制药用水系统的重要性撰稿人：田耀华摘编 发布时间：2012 年 8 月 15 日 1 1 水是药品生产过程中应用最广泛的
2、物料水是药品生产过程中应用最广泛的物料制药用水的重要性是毋庸置疑的，在大容量注射液中，90%左右的成分是注射用水；粉针剂在使用时也需要无菌注射用水溶解；许多原料药的生产过程需要用纯化水或注射用水做溶剂或载体；制药用水还是药品生产过程中容器、设备的最常用、最经济的清洗剂。新版新版 GMPGMP 对制药用水有三个层次的要求对制药用水有三个层次的要求撰稿人：田耀华摘编 发布时间：2012 年 8 月 15 日 阅读次数：278我国新版 GMP 在第五章 设备中单列了“第六节 制药用水”共 6 个条款，368字。如果仅以这六个条款看新版 GMP 对制药用水系统的要求，会觉得条款少、内容简单。笔者认为，
3、这与我国 GMP 的编写体例有关。我国 GMP 将制药用水要求写进正文，因此条款不能太多，篇幅不能过大，只能规定一些有针对性的要求，而对制药用水的基本原则要求则放在 GMP 各章之中。建立制药用水系统的质量管理体系建立制药用水系统的质量管理体系撰稿人：田耀华摘编 发布时间：2012 年 8 月 15 日 阅读次数：198新版 GMP 将质量管理体系的理念引入其中，是一个新的突破。质量管理体系是指企业内部建立的、为保证产品质量或质量目标所必需的、系统的质量活动。它根据企业特点选用若干体系要素加以组合，加强从设计研制、生产、检验、销售、使用全过程的质量管理活动，并予以制度化、标准化，成为企业内部质
4、量工作的要求和活动程序。 在现代企业管理中，质量管理体系的标准是 ISO9001:2008，是企业普遍采用的质量管理体系。确定制药用水的用途和质量标准确定制药用水的用途和质量标准撰稿人：田耀华摘编 发布时间：2012 年 8 月 15 日 阅读次数：222新版 GMP 第九十六条 “制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。”根据药品的种类和用途，选择不同洁净级别的制药用水。比如：无菌药品应选择注射用水；口服药品可选择纯化水；中药材的清洗可选择饮用水等。另外，需要注意的是，我国饮用水标准 GB57492006 已于 2012 年 7 月
5、1 日正式实施，对于直接使用饮用水的制药企业应当加以关注。制药用水系统的工艺流程制药用水系统的工艺流程撰稿人：田耀华摘编 发布时间：2012 年 8 月 15 日 阅读次数：260制药用水系统的结构没有统一的固定模式。笼统的说，分为制造和贮存、配送两大部分。每一部分有若干个单元，每个单元由一些相关设备和管道组成。将这些设备和管道连接起来，就是水系统的工艺流程，典型的纯化水工艺流程如图 2 所示。另外，EDI 电流密度的增加以及淡室中树脂表面水解离不断产生的 H和 OH，可使淡室水的局部 pH 值发生变化，形成不利于细菌生长的环境条件。由于阴离子交换树脂表面带正电荷，而细菌，尤其是对制药用水影响
6、较大的革兰氏阴性菌往往带负电荷，容易被吸附到阴离子交换树脂表面，处于水解离最活跃的部位。这使得细菌的生长受到抑制甚至被杀灭，大大减轻了 EDI 所制得的水受细菌内毒素污染的程度，成为 EDI 技术优于传统工艺的一大特点。严格控制污染是水系统质量管理的核心严格控制污染是水系统质量管理的核心撰稿人：田耀华摘编 发布时间：2012 年 8 月 15 日 阅读次数：217控制污染始终是水系统生产质量管理的核心任务，制药用水系统的污染类型主要是杂质和微生物两大类。杂质是指微粒、铁锈、无机盐、气体及有机物等；微生物是指各种细菌及热原等。污染物的来源，有外源性和内源性两种。另一种比较理想的方法是臭氧（O3）
7、灭菌。臭氧是一种化学强氧化剂，0.10.2 ppm 即可有效杀死细菌、病毒、孢子、真菌，并可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧灭活病毒机理是：首先作用于细胞膜，使膜构成成份受损伤而导致新陈代谢障碍，臭氧继续渗透穿透膜并破坏膜内脂蛋白和脂多糖，改变细胞的通透性，通过氧化作用破坏其核糖核酸 RNA 或脱氧核糖核酸 DNA 物质，从而导致细胞溶解、死亡。水中的臭氧经过紫外灯照射后被去除，不留任何残留物，被称为绿色消毒剂。臭氧的生成方法有三种（高压放电法、PEM 低压电解法、紫外照射法），以 PEM 低压电解法最适合制药用水系统的灭菌，它可以密闭、连续消毒，气体不外泄，对操作者身体没有不良影响。在注射用水系统使用
8、臭氧灭菌后，要通过二次紫外灯照射破坏残留的臭氧，用水点前的臭氧浓度应小于 5 ppb（十亿分之五）。参考文献：朱世斌. 解读新版 GMP 对制药用水系统的要求J.中国制药装备.总 84 期.2012(8)水系统的质量风险管理水系统的质量风险管理撰稿人：田耀华摘编 发布时间：2012 年 8 月 15 日 阅读次数：283质量风险管理是新版 GMP 最大亮点之一，在 GMP 第二章中单列了第四节风险管理。GMP 第 13 条指出：“质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。”GMP 第六节制药用水的所有 6 个条款都可以看作是对水系统
9、质量风险的防范措施。这些条款包括设计、安装、运行和维护全过程；也包括制药用水的制备、贮存和分配各个阶段；同时还涵盖硬件和软件管理全部内容。中国制药用水的定义、水质要求和应用中国制药用水的定义、水质要求和应用 范围范围撰稿人：田耀华摘编 发布时间：2013 年 1 月 17 日 阅读次数：921 1 制药用水的定义制药用水的定义在中华人民共和国药典2010 版附录中，有以下几种制药用水的定义：饮用水：为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准。纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。不含任何添加剂，其质量应符合纯化
10、水项下的规定。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。灭菌注射用水:本品为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。制药用水的消毒制药用水的消毒撰稿人：田耀华摘编 发布时间：2013 年 1 月 17 日 阅读次数：871 1 消毒的系统设计消毒的系统设计1.1 建造材料目前，最广泛使用的储罐和管道的材料通常是 316L 不锈钢。这种材料能适应大多数消毒方法的要求。加热消毒、紫外线或臭氧等消毒措施可以无限制地用于不锈钢系统。当选择的原料符合要求时，为了避免对不锈钢分配系统
11、的腐蚀，必须考虑化学消毒过程中浓度、pH 和温度等影响因素。在不锈钢系统中，必须检查所使用的垫片与消毒方法的相容性。目前，广泛使用的垫片材质是 PTFE 或 EPDM，这两种材质都有好的热弹性和极好的耐高温、臭氧、化学消毒杀菌剂。其它的垫片材质必须要认真地检查与消毒方法的相容性，确保不会有物质渗漏到水中。关键是认识到建造材料“不反应，无添加或不吸收，不改变药品安全性、同一性、强度、质量或纯度，从而超过官方或其它标准的要求”。2.4 初始消毒蒸汽消毒有可能是最可靠的消毒方法。但是，并没有要求对纯化水或 WFI 系统进行蒸汽消毒。建议将下面的过程作为环境温度系统下热水消毒的一种可选方案。在不锈钢系
12、统钝化后，立即用高温（80 土 5 ）的工艺水冲洗系统，并打开所有阀门冲洗使用点。一般需要达到冲洗水检测表明没有检出钝化化学品或者进出水电导率相当，这即是系统的初始消毒。一旦用化学试验确定工艺水水质的化学特性已经达到，那么应当在每个组件、使用点及储罐之后采集微生物样本。如果检测结果表明每个取样点所在的分配系统中都没有活菌污染。那么，应当立即将系统降到其操作温度并使其稳定。参考文献：任红兵. 制药用水的消毒和微生物控制技术研究 J.中国制药装备.总 89 期.2013(1)制药用水微生物控制制药用水微生物控制撰稿人：田耀华摘编 发布时间：2013 年 1 月 17 日 阅读次数：1171 1 微
13、生物控制设计考虑微生物控制设计考虑在一个特定的水储存和分配系统中，总是有一些特定的能促进微生物生产的基本条件，在本行业以往的工程设计规范（GEPS）实例中，发现以下几个因素可以用来降低微生物生长的机会。如果全部忽略这些因素就增加了微生物超标的可能性。2.1 “热”系统防止细菌生长的最有效和最可靠的方法是在高于细菌易存活的温度下操作。如果分配系统维持热状态下，常规的消毒可以取消。系统在 80 的温度下操作，有很多的历史数据表明在这种条件下能防止微生物的生长。目前很多企业在 70 的温度下验证水系统。在较低的温度下操作的优点包括节约能源、对人体伤害风险低、减少红锈的生成。系统在这个范围内的较高温度
14、下操作在微生物污染方面具有更高的安全性。但在 80 以下的有效性必须在实例的基础上用检测数据来证明，需要注意的是这个温度范围不会去除内毒素。3 3 微生物生长控制方法微生物生长控制方法预处理系统中控制做生物生长的方法有定期消毒、紫外（UV）光以及氯/氯胺。3.1 定期消毒定期消毒即采用排定的时间表或者根据需要使用消毒的方法，它包括:热消毒、化学试剂消毒、介质的再生或更换、冲洗或排放。加热的方法，美国药典中的指示有机物是在 60 以上被杀死，并且大部分致病有机物不能增殖。当温度大于 80 时会全部杀死。在该温度下的消毒时间是 12h。总的循环时间包括加热和冷却时间可能是 48h。具体温度和时长需
15、要根据特定元件或设备的特性而确定，热消毒的方法通常在碳床、过滤器以及分配系统中使用。随着技术的发展，现在 RO 和 EDI 也有能承受热消毒方式的产品得到应用。二氧化氯（Cl02）的另一个特点是，用于杀菌时药效有持续性，可保证在较长的时间内抑制微生物的再繁殖。二氧化氯（Cl02）对细菌、病毒有很强的灭活能力，杀灭率达 100%。二氧化氯（Cl02）杀菌效果在 pH 610 范围内不变，此时 Cl02 以溶解气体在水中存在，不水解。当在 pH 8.59.0 范围内的杀菌能力比 pH 值为 7 时更有效，故在较高 pH 使用较氯效果要好。参考文献：任红兵. 制药用水的消毒和微生物控制技术研究 J.
16、中国制药装备.总 89 期.2013(1)原作介绍：任红兵，副教授，江苏联合职业技术学院连云港中医药分院，江苏连云港 222000。药液配制典型流程图如图3。由上述流程可以看出：若采用下列措施能有效地防止外源性污染的发生，规避药品被污染的质量风险。(1)配液罐筒体的上封头若不用法兰链接可以极佳地保持罐体上部的圆弧过度不积沉粘附物料易清洗干净。这种结构应倡导使用。(2)配液罐的放料阀应采用手动或气动罐底阀做到能排尽料液不积液。(3)采用称重模块方式对物料（液体或悬浮物）计量，既准确又无任何污染。(4)罐体、管道、管接件、均应符合 ASME-BPE 要求凡与物料接触的内表面进行（EP）后 Ra0.4m。(5)输送洁净药液时尽量使用洁净的压缩气体为动力源，减少因输送泵造成的污染风险。(6)终端无菌过滤建议使用二套除菌过滤器，并尽可能安装于靠近灌装机。
