易瑞沙中文说明书

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1、易瑞沙中文说明书易瑞沙中文说明书易瑞沙说明书【药品名称】通用名:吉非替尼本品主要成份为吉非替尼,其化学名称为:N(3氯苯基)7 甲氧基6(3吗啉丙氧基)喹唑啉4胺分子式:C22H24CLFN4O3分子量:446.90【药理毒性】药效学特性 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长,抑制其血管生成。在体外,可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡,并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实,吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。毒理研究非临床(休外)研究表明吉非替尼具有抑制心

2、脏动作电位复极化过程(如 QT 间期)的可能性。但由临床研究和上市后监测获得的安全资料未提示吉非替尼对心脏有任何不良作用。致癌,致畸和生殖毒性未进行吉非替尼的致癌研究。在基因突变分析(细菌和体外哺乳动物细胞)和裂解试验(体外哺乳动物细胞和体内大鼠微核试验)中,吉非替尼未显示基因毒性作用。在交配前 4 周至妊娠 7 天期间给予吉非替尼 20mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的 0.7 倍) ,可对雌鼠排卵产生患得影响,导致共黄体量下降。在器官发和期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼,在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高,在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸形,仅在产生严重母体毒

3、性的剂量下可在家兔中观察到畸形。当给予哺乳大鼠中服 5mg/kg 吉非替尼(按体表面积计为临床用药剂量 0.2 倍) ,吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。在大鼠妊娠及分娩期间给予吉非替尼 20mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的 0.7 倍)剂量,可减少幼鼠的存活率。临床研究两项大型的 II 期临床研究评估了本品单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。患者的 WHO 体力状况评分为 0-2,并且必须为既往化疗失败者:IDEAL1(研究 0016),既往接受了 1 或 2 个化疗方案,并且至少有一个包括铂类治疗(中位年龄为 59.6 岁28-85 岁 ;n

4、209)。IDEAL2(研究 0039),既往接受了 2 个或以上化疗方案,该化疗方案包括同时或先后接受了铂类和多西紫杉醇的治疗(中位年龄为61 岁30-84 岁;n216)。两个研究设计相似,均为双盲、平行组、多中心,评估了两个吉非替尼口服剂量:250 mg/天和 500 mg/天。患者被随机分配在这两个剂量组。在 IDEAL1 中主要研究终点为肿瘤客观缓解率,次要研究终点为疾病相关症状改善 ;在 IDEAL2 中主要研究终点为肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率(每周以 LCS 进行测定)。疗效结果对于 IDEAL1 和 IDEAL2 疗效结果的总结见下表。不考虑 WHO 体力状况评分(0

5、,1 或 2)和既往接受的化疗次数,两个 研究中得到的肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率结果相似。大多数患者肿瘤客观缓解发生于治疗的第 1 个月,少部分患者的客观缓解可迟至治疗的第四个月发生。a 在 IDEAL1 试验中,无论是 250 mg 还是 500 mg,日本患者的客观缓解率要比非日本患者的高(250 mg 为 27.5%:9.6%,500 mg为 27.5%:11.1%),未调整的比值比(两组合并)为 3.27,p=0.002。在多变量分析时,调整了性别,组织学和身体状况后,这一差异不再有统计学意义(调整后的比值比为 2.13,p=0.068)。b 基于症状改善可评估人群(250

6、mg,n=67;500 mg,n=73)。+ 数据截止时仍在继续。FACT-L 肺癌患者生活质量测定量表。NC 未计算。PFS 无进展生存。安全性 :本品的安全性情况在两项研究中是相似的,不良事件的发生率和严重程度呈剂量相关性(见“不良反应“)。结 论 :临床研究资料证明局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者以本品进行治疗可达到持续的客观缓解。在中国进行的临床研究 在中国的 5 个临床研究:基地中进行了临床研究,以评估吉非替尼片 250mg/日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。共有 159 名受试者至少服用了一次吉非替尼片 250 mg,受试者的人口学和疾病特征情况如下:男性 9

7、1 人(57.2),女性 68 人(42.8) ;年龄均数(标准差)为 56.5 岁(11.3),中位数为 57 岁,范围(最小值,最大值)在 31.0-84.0 岁。年龄组情况 :18-60 岁组有 91 人(57.2%),60-70 岁组有 46 人(28.9%),70 岁以上组有 22 人(13.8%)。吸烟状况 :不吸烟者有 90 人(56.6%),曾吸烟者有 37 人(23.3%),偶尔吸烟者有 3 人(1.9%),经常吸烟者有 29 人(18.2%)。组织学分型 :鳞癌有 29 人(18.2%),腺癌有 105 人(66%),未分化癌有 5 人(3.1%),大细胞癌有 1 人(0.

8、6%),腺鳞癌有 7 人(4.4,细支气管肺泡癌(BAC)有 12 人(7.5%)。入选时非小细胞肺癌状态 :局部晚期 MO 有 26 人(16.4%),转移性 M1 有 133 人(83.6%)。WHO 体力状况 :0 分有 23 人(14.5%),1 分有 101 人(63.5%),2 分有 34 人(21.4%),3 分有 1 人(0.6%)。其中在入选前曾接受过 1 个化疗方案治疗的受试者有 75 名(47.2%),2 个及 3 个以上(含 3 个)化疗方案治疗的受试者分别为 50名(31.4%)和 34 名(21.4%)。对于 159 名受试者(意向性治疗人群集)进行了有效性分析。以

9、下为疗效总结 :客观缓解率为 27.0%,95%可信区间为 20.3-34.7%,中位 PFS 为 97 天,95%可信区间为 67-120 天,中位生存期为 11.1 月(生存期数据截止至 2004 年 11 月 22 日)在不同治疗亚组中客观缓解率显示有一定的差异性(根据入组时基线特征进行分组,受试者的客观缓解率情况如下表,类似的差异性同样见于其他国际临床研究。尽管在某些亚组的受试者数不够多,但吉非替尼对这些受试者的效果和预期的相一致。安全性 吉非替尼的总体耐受性良好。大部分不良事件为轻度,无需处理。超过 10的受试者报告的不良事件为皮疹(44.0%)、皮肤瘙痒(15.7%)和腹泻(11.

10、3%)。所出现的不良事件严重程度及发生频率与在其他临床研究中观察到的相一致。 【药代动力学】 静脉给药后,吉非替尼迅速清除,分布广泛,平均清除半衰期为 48 小时。癌症患者口服给药后,吸收较慢,平均终末半衰期为 41 小时。吉非替尼每天给药 1 次出现 2-8 倍蓄积,经7-10 剂给药后达到稳态。达到稳态后,24 小时间隔用药,血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在 2-3 倍范围之间。吸收 :本品口服给药后,吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的 3-7 小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为 59。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。分布 :在稳态时吉非替尼的平均分布容积为 1400 L,表明其在

11、组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为 90。吉非替尼与血清白蛋白及 1-酸性糖蛋白结合。代谢 :体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的 P450 同工酶主要是 CYP 3A4。体外研究显示吉非替尼可有限地抑制 CYP 2D6(见“药物相互作用“)。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定 :N-丙基吗啉基团的代谢,喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用。在人血浆中鉴别到的主要代谢物是 O-去甲基吉非替尼。它对EGFR 刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱 14 倍,因此对吉非 替尼的临床活性不太可能有显著作用。消除: 吉非替尼总的血浆清除率约为 500 mL/分。主要通过粪

12、便排泄,少于 4通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。特殊人群 :人群动力学 在以人群为基础的数据分析中,未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族、或肌酐清除率之间有任 何关系。肝功能损害:在一项有 31 名实体瘤患者(他们中肝功能为正常的有 14 名,中度肝功能损害的有 13 名,由于肝转移出现重度肝功能损害的有 4 名)参加的临床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价。研究表明,日服 250 mg 本品 28 天后,达到稳态的时间,总血浆清除率及稳态值(Cmaxss,AUC24SS)在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相似的。4 名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功

13、能正常组也相似。未在由肝硬化或肝炎引起肝功能损害的患者中进行本品的研究。 【适 应症】本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC) 。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。对于化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效,是基于客观反应率指标而确立的,尚无对照性的研究显示改善疾病相关症状和延长生存期方面的临床受益。本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究,尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。对于非小细胞肺癌的一线治疗,两个大型的随机对照临床试验结果表明 :基于铂剂的二联化疗方案合用本品治疗后未显示任何受益,因此,吉非替尼不适用

14、于此种治疗。 【用法用量:本品的成人推荐剂量为 250 mg(1 片),1 日 1 次,口服,空腹或与食物同服。如果有吞咽困难,可将片剂分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料),不得使用其他液体。将片剂丢入水中,无需压碎,搅拌至完全分散(约需 10 分钟),即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子,饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。无需因下述情况不同调整给药剂量 :年龄、体重、性别、种族,肾功能,因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。剂量调整 :当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时,可通过短期暂停治疗(最多 14 天)解决,随后恢复每天 250 mg 的剂量。【儿童中使用】目前尚无本品用于儿童或青春患者安全与

15、疗效的资料,故不推荐使用。 【不良反应】最常见(发生率 20以上)的药物不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮,一般见于服药后的第 1 个月内,通常是可逆性的。大约 8的患者出现严重的药物不良反应(CTC 标准3 或 4 级)。因不良反应停止治疗的患者仅有 1各身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列(多见 : (greater than or equal to) 10 ;常见 : (greaterthan or equal to) 1且10% ;少见 : (greater than or equal to) 0.1且1;罕见 : (greater than or equalto) 0.

16、01且0.1 ;极罕见 :0.01)。可出现的不良事件总结如下 :消化系统 :多见腹泻,主要为轻度(CTC1 级),少有中度(CTC2级),个别报道严重伴脱水的腹泻(CTC3 级)。常见恶心,主要为轻度(CTC1 级) ;呕吐,主要为轻度或中度(CTC1 或 2 级) ;厌食,轻度或中度(CTC1 或 2 级) ;口腔粘膜炎,多为轻度(CTC1 级) ;继发于腹泻,恶心,呕吐或厌食的脱水口腔溃疡。少见胰腺炎。皮肤及附件 :多见皮肤反应,主要为轻度或中度(CTC1 或 2 级) ;脓疱性皮疹,在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒。常见指甲异常。极罕见中毒性表皮坏死松懈症和多形红斑的报道,过敏反应,包括血管形水肿和荨麻疹。代谢和营养 :常见肝功能异常,主要包括无症状性的轻度或中度转氨酶升高(CTC1 或 2 级)。全 身 :常见乏力,多为轻度(CTC1 级) ;脱发 ;体重下降 ;外周性水肿。眼 科 :常见结膜炎和睑炎,主要为轻度(CTC1 级) ;弱视。少见可逆性角膜糜烂,有时伴睫毛生长异常。极罕见角膜脱落 ;眼部缺血

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