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1、商品名：健择健择 英文名：Gemzar通用名：注射用盐酸吉西他滨 【理化特性】主要成分：盐酸吉西他滨化学名称：2-脱氧-2，2-二氟胞苷盐酸盐分子式：C9H12ClF2N3O4分子量：299.66性状：白色疏松块状物。 【药理作用】药效学特点药效学特点抗代谢物（抗肿瘤及免疫调节剂）对培养细胞的细胞毒活性：对培养细胞的细胞毒活性：吉西他滨对各种培养的人及鼠肿瘤细胞有明显的细胞毒活性。其作用具有细胞周期特异性，主要作用于 DNA 合成期，即 S 期细胞，在一定的条件下，可以阻止由 G1 期向 S 期的进展。在体外，吉西他滨的细胞毒作用同时依赖于剂量及时相。动物中抗瘤活性的临床前研究：动物中抗瘤活性
2、的临床前研究：在肿瘤动物模型的研究中发现吉西他滨的抗瘤活性与投药的方式有关。用每天投药的方法会导致动物死亡而抗瘤活性很少。当用每 3-4 天给一次药的方法，吉西他滨在非致死量时对鼠的多种肿瘤均有很好的抗瘤活性。吉西他滨的细胞代谢及作用机理：吉西他滨的细胞代谢及作用机理：吉西他滨（dFdc）在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷（dFdCTP）。吉西他滨的细胞毒作用就是由于 dFdCDP 和 dFdCTP 抑制 DNA 合成。首先，dFdCDP 抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成 DNA 所必需的三磷酸脱氧核苷产生受抑制，特别是 dCTP。其次，dFdCTP
3、与 dCTP 竞争掺入至 DNA 链中（自增强作用）。而且，小部分的吉西他滨还可以掺入 RNA 分子中。因此，细胞内 dCTP量减少更加有利于 dFdCTP 掺入到 DNA 链中。DNA 聚合酶 不能去除掺入的吉西他滨及修复延长的 DNA 链。吉西他滨掺入 DNA 链后延长的 DNA链中就多了一个核苷酸。这一个多的核苷酸可以完全抑制 DNA 链的继续延长（隐蔽链终止）。吉西他滨掺入 DNA 链后引起细胞凋亡。临床前安全性研究临床前安全性研究在鼠及狗为期 6 个月的重复剂量研究中，主要发现有造血功能的抑制。此作用与本药的细胞毒特性有关，停药后可以恢复。抑制的程度与使用的方案及药物的剂量有关。致癌
4、、致畸及生育能力的影响致癌、致畸及生育能力的影响体外研究证明吉西他滨能引起细胞遗传损伤。在鼠淋巴瘤细胞系（L5178Y）上可诱导遗传突变。在雄性鼠中吉西他滨能导致可逆性的剂量及方案依赖的精子形成低下。尽管动物实验证明吉西他滨会影响雄性动物的生育能力，但未发现对雌性动物的生育能力影响。 药代动力学药代动力学 按 1000mg/m2的剂量给药 30min，血浆峰浓度立即由 10g/ml 变成40g/ml。终末半衰期：17min(介于 11-26min)。平均中央分布容积11L/m2（介于 5-21L/m2）。平均稳态分布容积（Vss）：17L/m2(介于9-30 L/m2)。蛋白结合率可忽略且组织
5、分布不广泛。平均总清除率为90 L/h/m2(介于 40-130 L/h/m2) ，且女性的平均总清除率较男性约低30%。虽然如此，使用该推荐剂量，病人不必减少吉西他滨的剂量。尿药排泄：不到 10%的药物以原型经尿排泄。肾清除率：2-7L/hr/m2。代谢代谢吉西他滨在肝脏、肾、血液和其他组织中被胞苷脱氨酶快速代谢。吉西他滨在细胞内代谢产生吉西他滨单体及其二、三磷酸盐（dFdCMP、dFdCDP 和 dFdCTP），其中 dFdCDP、dFdCTP 被认为是有活性的。这些细胞内代谢物在血浆、尿中未曾检测出。主要代谢物 2-deoxy-2,2-difluoroudine(dFdU)，在血浆和尿中
6、均可检测出，且无活性。终端消除半衰期：0.7-12 小时。按 35-350mg/m2/30min 给药。dFdCTP在细胞内浓度的递增与剂量呈线性相关，药物的稳态浓度为 0.4-5g/ml。吉西他滨血药浓度超过 5g/ml 时，dFdCTP 的浓度不再增加，表明已在细胞内饱和。按照 1000g/m2/30min 的剂量给药，输注结束后 30min 内吉西他滨的血药浓度可持续高于约 5g/1ml；输注结束后一小时内，其血药浓度亦高于 0.4g/ml。DFdUDFdU 动力学动力学以剂量 1000 mg/m2，输注 30min，输注结束后 3-15min 时，血浆峰浓度：28-52g/ml。一周剂
7、量谷浓度：0.07-1.12g/ml，无明显积蓄。三相药时曲线末端平均半衰期为 65hr(介于 33 至 84hr)。dFdU 在母体药物中的组成：91-98%。平均中央分布容积：18L/m2(介于 11-22 L/m2) 。平均稳态分布容积（Vss）：150 L/m2(介于 96-228 L/m2)。组织分布广泛且平均表现清除率为 2.5L/h/m2(介于 1-4L/h/m2)。经尿排除。总体清除率总体清除率一周检出量：92-98%，其中的 99%为 dFdU，经尿排泄；剂量的 1%为粪便排泄。 【适应症】吉西他滨可用于治疗以下疾病：-局限晚期或已转移的非小细胞肺癌，-局限晚期或已转移的胰腺
8、癌。 【用法用量】剂量剂量成人：非小细胞肺癌单药化疗吉西他滨的推荐剂量为 1000mg/ m2 ，静脉滴注 30 分钟。每周一次，连续三周，随后休息一周。每四周重复。在每次化疗前根据病人对吉西他滨的耐受性可考虑减少剂量或延迟给药。联合治疗吉西他滨与顺铂联合治疗有两种治疗方案：三周疗法和四周疗法。三周疗法是最常用的治疗方案：吉西他滨的推荐剂量为 1250mg/m2，静脉滴注 30 分钟。第 1、8 天给药，接下来的一周休息，即为 21-天疗法。重复此三周疗法。根据病人对吉西他滨的耐受性在每次化疗前可考虑降低剂量或延迟给药。四周疗法：吉西他滨的推荐剂量为 1000 mg/m2，静脉滴注 30 分钟
9、。第1、8、15 天给药，接下来的一周休息，即为 28-天疗法。重复些四周疗法。根据病人对吉西他滨的耐受性在每次化疗前可考虑降低剂量或延迟给药。晚期胰腺癌：吉西他滨的推荐剂量为 1000 mg/m2，静脉滴注 30 分钟。每周一次，连续七周，随后休息一周。以后为每周一次，连续三周，随后休息一周。在每次化疗前根据病人对吉西他滨的耐受性可考虑降低剂量。对所有患者：每次使用吉西他滨前，必须对患者进行血液学检查，包括白细胞分类和血小板计数，必要时相应调整吉西他滨的剂量。参照下表： 中性粒细胞绝对数血小板数总剂量的% （106/L）（106/L）1,000and100,0001005001,000or5
10、0,000100,00075 500or50,000 停用使用吉西他滨的患者应定期进行肝、肾的临床常规检查，以检测是否发生非血液学毒性。在每次化疗前根据患者对吉西他滨的耐受性相应降低剂量。当发生非血液学毒性，根据临床医生的诊断，可考虑中断治疗，直至毒性反应消除。高龄患者：65 岁以上的高龄患者也能很好耐受。药代动力学资料提示年龄对药物的新陈代谢无影响。儿童：未进行儿童使用吉西他滨的研究。给药方法给药方法严格静脉途径给药。吉西他滨在输注期间耐受良好，给药方便。极少患者发生注射部位的局部反应：未报道有注射部位的局部坏死。若发生非静脉途径给药，必须立即停止给药。操作程序：操作程序：注射用溶液必须由有
11、经验并对该药了解的专业人员配制，并且在有防护措施的操作环境下进行。同时该药的保管人员也应采取上述防护措施。操作过程要求在准备间中进行。操作过程中禁止吸烟、进食和饮水。鉴于上述原因，药品保管人员必须给予适当的防护装备，如长袖工作服、防护面具、帽子、护目镜、一次性无菌手套、一定的操作区以及收集废弃物的容器和袋子。多余的和废弃的药液必须谨慎保管。怀孕妇女严禁接触。尚未使用的药品如有任何包装损坏，必须按照废弃物的处理方法处理。废弃物必须装入专用的并帖有标签的容器中销毁。上述操作条件可根据肿瘤系统（DGS/DH/98 第 98/188 号，1998 年 3 月24 日）包括其它符合要求的设备中进行。 【
12、不良反应】血液系统血液系统吉西他滨具有骨髓抑制作用，应用后可出现贫血、白细胞降低和血小板减少。骨髓抑制常为轻到中度，多为中性粒细胞减少。血小板减少也比较常见。肝脏肝脏可观察到肝脏转氨酶的升高，多为轻度、一过性损害，仅有极少数需要终止化疗。尽管如此，肝功能受损的病人使用吉西他滨应特别谨慎。消化道消化道恶心，有时伴呕吐。20%的病人需要药物治疗，极少需要减少用药剂量，并且很容易用抗呕吐药物控制。腹泻和粘膜炎样口腔毒性。肺肺在用药后数小时内病人可能会发生呼吸困难。这种呼吸困难常常持续短暂、症状轻、几乎很少需要减少用药剂量，大多无需特殊治疗即可消失，其发病机制不清，与吉西他滨的关系也不清楚。在使用吉西
13、他滨治疗期间，有发生肺水肿、间质性肺炎和不明原因的成人呼吸窘迫综合症（ARDS）的病例报告。一旦发生，应停止使用吉西他滨治疗。肾脏肾脏近一半的病人用药后可出现轻度蛋白尿和血尿，但极少伴有临床症状。通常不伴有血清肌酐与尿素氮的变化。然而，报告有部分病例出现不明原因的肾衰。未观察到累积性的肾脏毒性（参照使用注意事项）。在使用吉西他滨的患者中可见有类似溶血性尿毒症综合征（HUS）的临床表现。若有微血管病性溶血性贫血的表现，如人血红蛋白及血小板迅速下降，血清胆红素、肌肝、尿素氮、乳酸脱氢酶上升，应立即停药。有时停药后，肾功能仍不能好转，则应给予透析治疗。过敏过敏可有皮疹并伴瘙痒。通常皮疹轻度，无需减少
14、用药剂量，局部治疗有效。极少报道有脱皮、水泡和溃疡。滴注吉西他滨过程中病人有时可发生支气管痉挛。痉挛一般为轻度且持续短暂，但可能需要胃肠道外的给药治疗。已知对本药高度敏感的病人应严禁使用。严重过敏反应罕见。心脏心脏曾有低血压的病例报告。有的研究报告有心肌梗塞、充血性心力衰竭及心律失常发生。皮肤皮肤有报告经连续的放射治疗和吉西他滨治疗后，在以前放疗过的部位出现严重的皮肤和皮肌炎类型的肌肉病征。其他其他严重的流感样症状罕见，大多症状较轻，短暂，且无需减少用药剂量。发热、头痛、背痛、寒战、肌痛、乏力和厌食是最常见的症状。咳嗽、鼻炎、不适、出汗和失眠也有发生。有些仅表现为发热和乏力。此类症状的发病机制
15、尚不清楚，有报告证实水杨酸类药物可减轻症状。可发生周围性水肿。面部水肿少见。水肿常常是轻到中度、几乎不需减少用药剂量，部分病人伴有局部疼痛，停止用药（吉西他滨）后常自行逆转。引起这种毒性的机制尚不清楚。没有任何证据表明与心脏、肝、肾功能受损有关。以下的不良反应亦常见报道：脱发（通常很轻微）和嗜睡。 【注意事项】禁忌症禁忌症已知对吉西他滨高度过敏的患者。吉西他滨与放射治疗同时联合应用（由于辐射敏化和发生严重肺及食道纤维样变性的危险）。在严重肾功能不全的患者中联合应用吉西他滨与顺铂。注意事项注意事项接受吉西他滨治疗的病人需密切观察，包括实验室的监测并及时处理药物相关毒性。骨髓功能受损的病人，用药应
16、谨慎。与其他的抗肿瘤药物配伍进行联合或序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。患者在每次接受吉西他滨治疗前，都必须监测全血细胞计数和血小板计数。当证实有骨髓抑制时，应暂停化疗或修改治疗方案。（参见“用法用量“）。治疗停止后，红细胞计数可能还会进一步下降。肝功能不全的患者或在用药前未检查患者的肝功，使用吉西他滨须特别小心。在肾功能不全的患者中，若肌酐清除率大于 30ml/min 小于80ml/min，对吉西他滨药代动力学无明显影响，仍可使用吉西他滨。放疗的同时给予 1000mg/m2的吉西他滨可导致严重的肺或食管病变。（参见“警告“）吉西他滨可引起困倦。病人在此期间必须禁止驾驶和操纵机器，直到经鉴定已不再倦怠。警告警告如果吉西他滨与放射治疗连续给予，由于严重辐射敏化的可能性，吉西他滨化疗与放射治疗的间隔至少 4 周。如果患者情况允许可缩短间隔时间。已证明滴注药物时间延长和增加用药频率可增加药物的毒性。吉西他滨可抑制骨髓，引起贫血、白细胞减少和血小板减少。血小板减少常常是严重的，有时需要输注血小板。然而，由于骨髓抑制时间短，通常
