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1、 文件编号：文件编号：SOP-YFZX-0002-00 第第 1 页共页共 19 页页 文件名称 制剂制剂 CTD 格式申报资料编写指南格式申报资料编写指南 起 草 人 审 核 人 批 准 人 日 期 日 期 日 期 颁发部门 颁发数量 份 生效日期 分发部门 第一项目部 份 第二项目部 份 第三项目部 份 第四项目部 份 第五项目部 份 管协部 份 一、目一、目 的：的：规范制剂按 CTD 格式的申报资料的填写。 二、范二、范 围：围：适用于按 CTD 格式申报的制剂。 三、责任者：三、责任者：各项目部成员。 文件编号：文件编号：SOP-YFZX-0002-00 第第 2 页共页共 19 页
2、页 四、内四、内 容：容： 3.2.P.1 剂剂型及产品组成型及产品组成 (1)说明具体的剂型(附件 1： 中国药典2010 版附录制剂通则)，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用(如稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、润湿剂等)，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。(辅料用量的百分比也应列出) (2) 如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。 (3) 说明产品所使用的包装材料及容器。 3.2.P.2 产品开发产品开发 提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，具
3、体为： 3.2.P.2.1 处方组成处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 参照附件 2：SFDA化学药物制剂研究基本技术指导原则 ，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性(如晶型(附件 3： 药物晶型)、溶解性(附件 4： 中国药典2010 版凡例第 15 条第 2 点)、粒度分布(附件 5： 中国药典2010 版附录 粒度和粒度分布测定法)等)。 根据药物的稳定性、拟考察的制备工艺，选择可靠的分析方法，有针对性成分 用量 过量加入 作用 执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 文件编号：文件编号：SOP-YFZX-0002-00 第第 3 页
4、共页共 19 页页 的研究。溶解性：不同 PH 值、不同溶剂，结合渗透性了解药物的生物药剂学分类；粒度分布：粒度与知己工艺、溶出度或释放行为、生物利用度的关系，进行批汇总分析。胶囊剂应考虑颗粒的吸湿性。 3.2.P.2.1.2 辅料 说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。 辅料符合药用要求，注射剂辅料应符合注射用要求，需有批准文号，如该辅料国内没有批准文号，则使用食品添加剂，一般情况不应用食品添加剂；辅料不应与主药发生不良相互作用。根据制剂的需要选择必要的辅料。 3.2.P.2.2 制剂
5、研究制剂研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 参照化学药物制剂研究的技术指导原则 ，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息(如对照药品的处方信息)、研究信息(包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容)以及与对照药品的质量特性对比研究结果(需说明对照药品的来源、 批次和有效期， 自研样品批次， 对比项目、 采用方法)，并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。 如生产中存在过量投料的问题， 应说明并分析过量投料的必要性和合理性。 附件 6：ICH Q8 药品开发 ，基于前期对药物/辅料考察有针对性设计，系统设计各种处方进行筛选研究；制剂基本性
6、能评价：影响质量和稳定性的关键项目，关注制剂的个性化指标的考察；确定的影响制剂质量的关键因素。 说明小试、中试放大/处方转移等研发阶段处方变化情况，重点讨论临床试验用样品的处方和报生产中处方之间的差异，进行支持变化的验证研究。 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 对与制剂性能相关的理化性质，如 pH(附件 7： 中国药典2010 版附录 H PH 值测定法)，离子强度(离子强度(ionic strength)I 等于溶液中每种离子 i 的质量摩尔浓度(mi)乘以该离子的价数(zi)的平方所得诸项之和的一半,通常以 I 表示。它表达了溶液中离子的电性强弱的程度。)，溶出度(附件 8： 中国药典
7、文件编号：文件编号：SOP-YFZX-0002-00 第第 4 页共页共 19 页页 2010 版附录C 溶出度测定法)，再分散性，复溶、粒径分布(附件 5： 中国药典2010 版附录 粒度和粒度分布测定法)、聚合、多晶型、流变学(附件 9：流变学与药物制剂)等进行分析。提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如有关物质等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用2f相似因子的比较方式。 2 21100() 1ntt if50logRTn= +n：取样时间点(n3)； tR：对照药物溶出/释放平均百分数； tT
8、：试验药物溶出/释放平均百分数； 附件 10：谢沐风溶出曲线的测定与比较 FDA 与 EMEA 规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的2f值不小于 50，则认为两者相似。 3.2.P.2.3 生产工艺的开发生产工艺的开发 简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更(包括批量、设备、工艺参数等的变化)及相关的支持性验证研究。 结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标设计和选择工艺(遇热、湿不稳定，工艺应避免水分、热的影响)；制剂工艺设计和选择应充分考虑工业化大生产的可行性；注意考察工艺各环节对产品质量的影响，确定制备工艺关键环节，建立相应质控参数，可列表说明。 工艺研究变
9、更：附件 11：SFDA:已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一) 汇总研发过程中代表性批次(应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等)的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途(如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等)、分析结果(例如有关文件编号：文件编号：SOP-YFZX-0002-00 第第 5 页共页共 19 页页 物质、溶出度以及其他主要质量指标)。示例如下： 批分析汇总 批号 生产日期 生产地点 规模 收率 样品用途 样品质量 含量 杂质 其它 指标 3.2.P.2.4 包装材料包装材料/容器容器 (1)包材类型、来源及相关证明文件： 项目 包
10、装容器 配件注2 包材类型注1 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 注 1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。 例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：聚乙烯，第三层：聚乙烯，第四层：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为 250ml； 铝塑泡罩包装，组成为：3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝； 复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。 注 2：表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。如：塑
11、料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。 提供包材的检验报告(可来自包材生产商或供应商)。 文件编号：文件编号：SOP-YFZX-0002-00 第第 6 页共页共 19 页页 (2)阐述包材的选择依据。(附件 12： 国内外药品包装体系论述) (3)描述针对所选用包材进行的支持性研究。 在常规制剂稳定性考察基础上，需考虑必要的相容性研究，特别是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。一方面可以根据迁移试验结果，考察包装材料中的成分(尤其是包材的添加剂成分)是否会渗出至药品中，引起产品质量的变化；另一方面可以根据吸附试验结果，考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等，从而引
12、起安全性担忧。 可提取物：通过一定的提取溶剂和/或提取条件可以从塑料或系统中提取的物质。上述提取溶剂和提取条件应至少与材料/系统和最终药物制剂之间的接触条件同意苛刻。材料特性/估计对产品的影响。 可浸出物：由于在预期应用过程中与塑料材料或系统的相互作用而存在于最终药物制剂中的物质。产品特性/实际对产品的影响。 安全性评估包括：化学评估，生物学评估和毒理学评估。其评估复杂性由：给药途径、相互作用的可能性、相互作用的强度、预期剂量及目标患者群的敏感性决定。 3.2.P.2.5 相容性相容性 提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。 附件 13：EMEA直接接触塑料包装材料的指导原则 附
13、件 14：FDA人用药物和生物制剂的包装容器系统 3.2.P.3 生产生产 3.2.P.3.1 生产商生产商 生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等(生产场所要与生产许可证上地址一致，并与生产现场检查地址一致。地址为生产场所地址，而非公司总部地址。如起始原料为外购，则必要时要对其供应商进行延伸检查，需明确其供应商地址)。 3.2.P.3.2 批处方批处方 以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成份执行的标准。文件编号：文件编号：SOP-YFZX-0002-00 第第 7 页共页共 19 页页 如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中
14、用到但最终需去除的溶剂也应列出。 成分 用量 过量加入 执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制生产工艺和工艺控制 (1)工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。(可用图表表示，分三部分，左边为操作步骤，中间为工艺流程图，右边为中间体检查具体要求。物料和操作步骤在工艺流程图中应分别用不同的标示图形予以区别) 步骤 工艺流程 中间控制 1 2 3 4 5 (2)工艺描述：以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺(包括包装步骤)，明确操作流程、工艺参数和范围。在
15、描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量(投料比)，配液的方微晶纤维素、乳糖等 主药 混合 制粒 干燥 总混 硬脂酸镁 颗粒 性状 水分 有关物质 颗粒含量等 文件编号：文件编号：SOP-YFZX-0002-00 第第 8 页共页共 19 页页 式、温度和时间，各环节溶液的 pH 值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时药液的流速，压塞的压
16、力；灭菌温度、灭菌时间和目标 F0 值。 生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。 生产过程应尽可能准确阐述，以使对终产品质量是否能达到质量放行要求的评估成为可能。常规工艺参数最为 GMP 生产的一部分应被描述；影响关进质量特性(如含量均匀度、溶出度、无菌等)的工艺参数，应比其他参数进行更详细描述(如：混合、过筛、乳化等)。 (3)主要的生产设备：如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧盖机类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。 提供生产过程中的主要生产设备，对于关键工艺所用的生产设备，其设备的参数应尽可能详细 (4)拟定的大生产规模：例如对于口服制剂而言，大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。 需注意注册批
