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1、生殖生殖激素激素的测定与临床应用的测定与临床应用在男、女性的不孕不育、女性生殖内分泌功能紊乱、月经不规则、闭经等疾病的诊治中,生殖激素的测定是必须的手段之一。临床上经常测定的激素有:性激素(包括,雌激素、孕激素、雄激素) ,促性腺激素(包括卵泡刺激素、黄体生成素) ,以及垂体泌乳素和性激素结合球蛋白等。一、激素简介1、雌激素雌激素为女性体内的主导激素,包括雌二醇(E2) 、雌酮(E1)和雌三醇(E3) 。卵巢主要合成雌二醇(E2)和雌酮(E1)两种雌激素,但循环血中尚有雌三醇(E3) 。E2 是女性体内生物活性最强的雌激素。正常育龄妇女体内主要为雌二醇,循环血中含量67pmol/L1800 p
2、mol/L 不等,随着月经周期呈周期性改变。在卵泡期初水平最低,可低至 100 pmol/L 以下,在排卵期最高可达 1800 pmol/L 以上。绝经后妇女 E2 水平持续低于 100 pmol/L。雌酮在育龄妇女血循环中的水平约为 70500 pmol/L,也呈周期性变化,绝经后 E1 水平持续在 110135 pmol/L 之间。绝经后 E1/ E2 值显著升高,E1 为绝经妇女体内主要的雌激素。据认为 E1 对防止老年性痴呆有益。在育龄妇女循环血中的 E3 是 E2 和 E1 的降解产物,活性最弱。但是妊娠期 E3 则是非孕期的几百倍乃至上千倍。孕晚期测定母血或尿中 E3 值,对评价胎
3、儿胎盘单位功能有重要价值。临床上联合测定雌二醇和促性腺激素对月经紊乱、闭经等性腺轴功能障碍的诊断有定位有价值。2、孕激素孕酮是卵巢分泌的具有生物学活性的主要孕激素。循环血中或尿、粪中排出的孕二醇是孕酮的降解产物。正常育龄妇女排卵前孕酮的水平小于 2.0nmol/L, 排卵后的水平为8 nmol/L。孕酮水平持续小于 8 nmol/L 往往提示排卵障碍。绝经后孕酮水平持续小于2.0 nmol/L。临床上测定循环血中孕酮浓度主要用于判断患者是否有排卵,以及黄体功能是否健全,因此要求在月经前的一周采血。3、促性腺激素卵泡刺激素(FSH)与黄体生成素(LH)均为垂体分泌的糖蛋白激素。FSH 的正常范围
4、为 440IU/L,是卵泡发育中必不可少的激素,其分泌受下丘脑 GnRH 的调节与 E2、P 和卵巢抑制素等的反馈调节。LH 的正常范围为 5200IU/L,在促排卵及黄体发育成熟中起重要作用。一般情况下其值在 20 IU/L 以下,只有在促排卵的短时间内(排卵期)可高达 200 IU/L。LH、FSH 值持续升高在 40 IU/L 以上,特别是 FSH 值的持续升高,提示卵巢功能衰退。因此,5065 岁之间的绝经妇女 LH、FSH 持续在高水平。在男性,LH 促进睾丸间质细胞增生,刺激间质细胞合成和分泌雄激素,以供精子生成的需要。FSH 与曲细精管的支持细胞膜受体结合,刺激性激素结合球蛋白的
5、生成,高浓度的性激素结合球蛋白使曲细精管腔内的睾酮维持在较高水平,以促进生殖细胞分化成熟的精子。睾酮对 LH、FSH 的分泌有负反馈调节作用。正常成年男性的LH、FSH 值约为 5 IU/L 左右。4、垂体泌乳素(PRL) 垂体前叶分泌的另一种蛋白激素,育龄妇女非孕时为 530ng/ml。在卵泡期较低,黄体期较高。PRL 的分泌呈脉冲式,在一天 24 小时中的分泌节律大约是夜间的分泌高于白天,上午 810 点最低为基础分泌状态,中午 12 点开始升高,下午 4 点、8 点均有分泌高峰。此外 PRL 的分泌还会因紧张、受刺激等因素而升高。因此,测 PRL 最好在静息状态下,于上午 810 点采血
6、。PRL 为女性维持正常生殖功能的重要激素之一,除了在妊娠末期与哺乳期间参与泌乳外,PRL 在生殖生理中的功能是多方面的如:在月经周期中增加及维持黄体的 LH 的受体,继而维持较高的孕激素生成。以及抑制纤溶酶原激活剂等。PRL 的异常升高是月经紊乱、闭经、不孕不育最常见的原因之一。5、睾酮(T) 睾酮为血循环中的主要雄激素。睾丸 Leydig 细胞在LH 的作用下,连续不断的生成和分泌睾酮。在女性,睾酮主要由卵巢产生,且可为卵巢内雌二醇合成的前体。正常成年男性睾酮水平为:1234 nmol/L;女性为 0.43.6 nmol/L。增高见于睾丸间质细胞瘤、垂体功能亢进、畸胎瘤、女性多毛症等。降低
7、见于性功能减退、不育、垂体功能减退、发育迟缓、男性更年期等。二、激素测定的常用方法与单位目前临床上用于激素测定的常用方法有(1)放射免疫分析法 (Radioimmunoassay RIA),灵敏度 10-9 10-12 g (ng,pg,nmol/L, pmol/L);()酶联免疫吸附分析法(Engyme Labled immunosorbent assay ,ELISA) ,灵敏度 10-910-10 g (ng,pg,nmol/L, pmol/L);()免疫放射分析法(Immuno Radio metric assay,IRMA) 抗体作标记,灵敏度高于 10-910-12 g (ng,p
8、g,nmol/L, pmol/L);()时间分辨荧光免疫分析(DELFIA),灵敏度达: 10-1210-15 g (ng,fg,nmol/L, fmol/L) ;()酶放大化学发光法(IMMULITE)敏度高于 10-910-12 g (ng,pg,nmol/L, pmol/L);(6)电化化学发光(ELECSYS)敏度高于 10-910-12 g (ng,pg,nmol/L, pmol/L)。虽然,随着技术的进步新的测定方法在不断问世,但上述测定方法并没有离开标记免疫学测定的基本原理,只是测定的速度、精度和自动化程度有所不同。因此,同一份标本用不同的测定方法,其结果可有所不同,但总的趋势是
9、一致的。激素含量常用的单位有:1. LH、FSH: IU/L mIU/ml2. PRL: ng/ml 或 mIU/ml(IU/L)3. E2: Pg/ml(旧)p mol/L(法定) (旧法定转换系数 3.67)4. P: ng/ml(旧) n mol/L(法定)(旧法定转换系数 3.18)5. T: ng/dl(旧) n mol/L(法定)(旧法定转换系数 0.0347)用不同的单位表示,其正常范围的数值可完全不同。三、激素测定的目的与选择1、辅助诊断月经紊乱、闭经的原因。生殖激素紊乱常常是月经紊乱、闭经的主要原因。对月经紊乱、闭经者作 LH、FSH 、E2、P、 PRL 测定,结果可表现为
10、(1)PRL 升高,同时伴有 E2、P 水平降低,此为高 PRL 血症引起的卵泡发育与排卵障碍。 (2)PRL 正常范围,LH、FSH 水平增高但在正常范围,尤其 LH 增高较多,可达FSH 的三倍,E2 正常,P 持续低水平,排卵障碍-多囊卵巢综合症可能。 (3)PRL 正常范围,LH、FSH 、E2、P 均低水平,垂体或垂体以上部分功能障碍,需作垂体兴奋试验以明确诊断。 (4)PRL正常范围, E2、P 持续低水平,如 E2 小于 73 p mol/L, P 小于 2 nmol/L,而 LH、FSH 均高于 40IU/L,卵巢功能衰退可能。2、判断体内激素水平是否真正处于绝经期。对疑为更年
11、期综合症的病人,有条件的情况应作 LH、FSH、PRL、E2、P、直接测定。绝经初期 E2、P 持续低水平,而 LH、FSH 高于正常参考范围,均大于 40IU/L,60 岁以后随着垂体的衰老,LH、FSH 开始降低,方小于 40IU/L。3、激素替代治疗(HRT)时的体内激素监测。HRT 时有时需要测定体内激素,以判断用药量是否合适。4、性早熟的辅助诊断。青春期前(一般为小于 9 岁的儿童)出现第二性征,伴有性激素和促性腺激素的升高,排除肿瘤等因素后可诊断为性早熟。5、不孕不育的诊断和治疗。在不孕不育的诊治中,激素的测定是必不可少的。 (1)高 PLR 血症的诊断建议对所有疑有生殖内分泌功能
12、失调引起不孕不育者均应作 PRL、TSH 测定,于卵泡期上午 810时采血为宜。PRL 升高是不孕不育的常见原因。6、其他需要测定激素的情况 如男性性功能障碍和女性多毛症等,需要作雄激素测定。女性高雄激素临床表现时,测定睾酮最好与性激素结合球蛋白(SHBG)同时测定或者测定游离睾酮(FT),游离睾酮才反映体内的雄激素活性。四、实例分析o FSH、LH、PRL 正常范围,E2 正常范围,P 下降(经前) , (临床:月经紊乱)如:PRL:18 ng/ml,LH:13IU/L, FSH: 7.2IU/L,E2 :328pmol/L,P: 3.2nmol/L.? 无排卵o E2 低水平,P 低水平,
13、FSH、LH 正常范围或低水平(临床:月经紊乱)如:PRL:5ng/ml, LH:3.1IU/L,FSH: 2.2IU/L,E2 :128pmol/L,P: 2.2nmol/L.- 垂体以上部位功能障碍E2、P 、PRL 正常范围, FSH、LH 高水平, (临床: 月经紊乱,不是闭经)如:E2:1500pmol/L, P: 3.2nmol/LFSH: 38IU/L, LH :72 IU/L? 排卵期可能o E2、P 高水平,FSH、LH 更年期或绝经后水平, (临床:闭经)如:E2 : 1800pmol/L,P:45 nmol/L,FSH: 63IU/L,LH: 58 IU/L。? 使用外源
14、性激素后可能o E2、P 均低水平,LH、FSH 高水平, (临床:闭经)如:E2 80 IU/L,LH 80 IU/L? 绝经期的激素水平o E2、P、LH 高水平,FSH 也高,但 ,如:E2 : 2400pmol/L,P:92nmol/L,LH :92IU/L,FSH:28IU/L? 早孕可能五、生殖激素测定中需注意的问题1、年龄患者的年龄是判断性激素,促性腺激素是否正常的重要依据。青春期前性激素,促性腺激素均处低水平,低于正常生育年龄的男女。女性更年期后性激素明显降低,而促性腺激素(LH、FSH)在50-65 间持续高于 40 IU/L,而 65 岁以后随着垂体的衰老,LH、FSH 值
15、渐下降,到 80 岁左右时只有幼儿的 FSH、LH 水平了。2、周期月经周期是判断女性性腺轴激素是否正常时需考虑的问题。如要考察是否排卵,应在月经中期测定 LH 峰值。观察黄体功能应在经前 1 周左右采血。女性性激素,促性腺激素测定的检验单上必须有末次月经时间,以备分析结果时参考。3、综合判定结果性腺轴功能的判断需要几个激素同时测定,联合分析。如雌激素水平持续低于 100pmol/L,究竟是卵巢本身功能障碍还是垂体或下丘脑的问题,只有与 LH、FSH 同时测定才能判定。E2 水平持续低于 100 pmol/L,FSH、LH 水平持续高于 100IU/L,则表明卵巢本身出了问题。而 E2、FSH、LH 均为低水平则为垂体以上部份功能障碍,进一步的诊断需作垂体兴奋试验。4、结果判断时需考虑的其他因素 正用激素类药物或进食含激素食物等将影响测定结果;高脂餐后采血,血脂太高影响脂溶性激素在血液中的分布,在血液的脂质层中激素高,血清中激素减少,同时脂类干扰测定中的免疫(抗原抗体)反应,造成结果偏低。