脂质微球_新的药物载体

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1、脂质微球:新的药物载体MizushimA等;Sho jjY;YokoyamaK;OtomoS脂质体是一种 可在一定时 间 内、于病灶弋靶)部位能释放所需 浓度的药物而又不出现副作用或减少副 作用 的释药体系,但脂质体不够稳 定且不 易大量生产。而由乳磷脂 乳化 豆油制成的脂肪乳剂却十分 稳 定,室温下能保存二年,在 临床上 可广泛用 作高营养输液,其用量高达50 0ml亦无副作用。脂肪 乳剂中平均直 径 为02种的 乳粒,称之为脂质微球(Lipidmiero-sP her es)。脂质微 球的性质脂质微球在机体组 织的分 布 与 脂 质 体 相仿,许多脂质 体的研究都适用于脂 质微球。在脂 质

2、微球的研究中,采 用3H标记技术或电子 显微镜所得 到结果均提 示脂质微球为肝柯否 细胞和脾吞噬细胞所 摄取;在 炎性 组 织中,脂质微 球一 部分 为内皮细胞吞噬,一部分 则进入血管基底膜 中。也可在发炎区的血管 受损处集聚。电镜形态学 观察 表 明,内吞作用 是细胞摄取脂 质微球的主要机理。Yokoyama等 制备了儿种脂质微 球 制剂为将一定量的药物溶解于豆油中,用乳磷脂作乳化剂经 乳匀机 乳化 而成。每ml脂质 微 球制剂中含豆油1 00mg,乳磷脂 1 0mg,药物适量。脂质微 球的平 均直径为0.2户,粒径不大于1户。苗体脂质微 球(LIPo steroid)每ml街体脂质 微球

3、乳剂中含棕搁酸 地 塞米松(D一Pa l)4mg 相 当于地塞 米松 (D)2.5mg。作者用地塞米 松磷酸钠(DP)对 棕 搁 酸地塞米松 脂质微球 (Lip。一Dpa l)的消炎 作用、分布与疗效等进行动物与临床试验。动物 试 验:实验动物用雄性Wistar大鼠,分别作如下试验:1.于 鼠右后脚爪处皮一F注射1外角叉菜胶盐水液0.1ml诱发水肿3 0mi n后于尾静脉注射 入不同 剂量的L ipo一Dpa l或DP,sh后检 测水肿的抑制百分率;2.于鼠背皮下 植入7外甲醛浸渍的滤纸片(直径6m m),于第5,6,7天分别经尾静注药物,第8天取下芽肿与滤纸 片秤重,由抑制百分 率标出ED二

4、;3.于鼠背注入6ml空气以造成气囊,2 4h后于气囊中注入2%角叉菜胶盐水液诱 发 肉芽肿,于第5,6,7天注射LIPo一D Pal或DP,第8天一切下 肉芽肿秤重,以肉芽肿的抑制标 出ED5 0:4.在 雌鼠后右脚踱 侧表面注入0.0 5ml佐药(含乳酪分支杆菌0.6mg的 液状石蜡悬液)诱发 关节炎后,于第1 1天静注药物隔天一次,共三次,第1 8天后测量左脚,标出EDS。结果表 明,L ipo一D pa l与D P二者对角 叉菜胶水肿急性发炎模型的疗效相同但前 者对甲醛水肿的疗效大2倍,对角叉菜胶 肉芽肿的消炎作用大5.3倍,对关 节炎的疗 效大3.3倍。为了阐明Lipo一Dpa l的

5、疗效,进一步研究了LI Po一D pa l和DP在大鼠关节 炎区的 分 布、吞噬细胞的摄取 与对吞 噬细胞功能、以及超氧化物阴离子释放等的影响结 果 表 明L ipo-Dpa l在关节炎 受损连接处有 较高含量的分 布,在26h比DP高1.6倍;在2 4h内高 约2倍,说 明L加o一Dpa l浓集于炎性组织中。鼠腹水吞噬 细 胞 与LI Po一D p a J或D P在 体 外 培养3 0min后,摄 取LIPo一D Pal比D P高7.8倍,被吞噬细胞摄取的LI P。一Dpa l很快 水 解成D。L IP o一Dpa l可显著抑制吞噬细胞释放超氧化物阴离子,且强烈抑 制吞噬细胞 的趋 药性与吞

6、噬作用由此可见,L ipo一Dpa l具有显著抗炎 作用的原 因有二点: 本品浓集于发 炎受损部位;强烈影 响吞噬细胞的功能。在仪吞噬细胞中,268进入 发炎部位后的D pa l迅 速水 解为 地塞米松。临床试验:用双盲法交叉试验给风湿性关节 炎病人分别 静 脉注射1ml的LI Po一Dpa l或DP,按疗效 与副 作用 评价,结果见下 表:札札虽匆匆L ipo一DPal l lDP P P2 2 2 2 2.6mg g g3.3mg g g非非常有用*2 2 24 4 43 3 3有有效效26 6 611 1 1稍稍有 效效18 8 82吞吞无无效效16 6 613 3 3有有不 良反应应7

7、 7 7l4 4 4理理、计计70 0 066 6 6U U U一试验验F0. 0 5 5 5 5 5*1按地华米松计算,句二周一次,共八周。气 按厅效的强度与持全分胜以及副作用评价。在日本,正在试验用L ipo一D pa l治疗特发性 血 小板减少紫 斑症及其 他疾病。L jP o一DP al中 的D Pa l在 鼠血清、人 肝与人单细胞中均可水解,但在人 血清 中不水解,故Lipo一Dpa l对人的抗炎作用 较 鼠小,可能 是酷的 水解 敏感性有差异,因而有 必要研究对人醋酶较敏 感的地塞米 松醋以开发较好的 脂质微 球供临床应 用。非凿体 消炎药脂质微 球(L jPO一N SA IDs)

8、已制备了三种 非 街体消 炎药脂质微 球:叫跺美辛一乙氧淡基甲醋(L加。一In)、二 苯乙酸乙酷(L IP。一BPAA)和氟比洛芬乙氧基a一乙酚(L IP o一FP)。L ipo一I n与叫噪美辛钠 对大鼠爪的 抗炎比较表 明,在 鼠爪注射角叉菜胶 前的抗炎 作用二者儿无区别,但从诱 发角叉菜胶水 肿后. 前者的消炎作用比后者强5倍。这是因 为脂质微 球聚集于发炎部位后,被能产生前列 腺素 的细胞,例如吞噬细胞与内皮细胞吞噬。因而,I - ipo一NSAIDS的作用机制是抑制前列腺 素合成,并在发炎部位的靶细胞 中 释 放 消 炎药物。L争。一B PAA与LI Po一FP的 消炎活性均较母药强

9、。两药的亲油性亦较叫噪美 辛 酷大因此能制 得剂量较高 的脂 质微球,例如L加。一BP A A含BP AA20mg/ml,临床试验静注1Zml时,对肿瘤、术 后、唾腺结石、痛风以及其它急性风湿炎引起的疼痛均 非常有效,并且安全。这些N AIDs酉旨在人体组 织内主要代 谢 为活性型。但脂质微 球中 的NSAIDS可被组织液迅速提取,例如静 注LI Po一B PAA于兔后,几分钟内血 清即出现大 量游离BPAA。前列腺 素El脂质微球(L ip。一PGE:)PGE,已广泛用于临床治疗血管疾病,但是有疗效短、在肺 内被酶迅速 灭活以及引起局部刺激 与全 身性副作用的缺 点。作者 将PG E,制成L

10、I Po一PGE:并试用于月桂酸诱 发大 鼠 外 周动脉血 管 闭塞,以及用A D P诱发大鼠血 小板凝聚,以比较和 评价LI Po一PGE,和PGE:的药理效应。结果表明,L ipo一PGE:比PG E,有较强的 保护动脉闭塞组织 受损的作 用,且有较 强的抑 制血小 板凝集的效果。大鼠血浓度测定 表明,LI Po一“HP G EI在血中的 总放射活性 较仁3HPGE:高,也较持 久。提 示LI P。一PGE,中的PGE,在肺中受到保 护不被酶迅 速灭活,且对动脉 闭塞 受损组 织有 靶向作用。临床上 试用于9例外周血管 性疾病患者,其中5人患硬皮病,4例有 糖尿病。按单盲、交叉给予LI P

11、o一PGE,与游离P GEI,用 体积描记器比较疗效。结果Lipo一PGE13拜g的疗效比PGE,4060林g显著好(P0.01)。LIPo一PGEI治疗组 的体积描记图上升和 温 暖感持续至滴注后 的sh,而PG E组则缺 如。L ipo一PGE。中的PGE,疗效长而持久可 能是 由 于PG E。在 肺 有较大 的稳定性,也可能是由于L ipo一PGE:被罗集于血管受损部 位。在注射L ipo一PG E,的 部位没有刺激性。目前正在给1 6例患神经性 糖尿病、硬皮病、闭塞性动脉硬化病人进行单盲交义试验,滴注L ipo一PG丑16户g(L)或盐水(安慰剂)或P G E,40 产g(F)每天一次

12、共二周,交 叉间隔期为一周。结果表 明,9人L), F,6人L=F;i人LF(p0.05)。由此可 见,Lipo一PGE,的疗效显著为优。脂质微 球的其他应用脂 溶 性抗生素如 红霉素硬脂 酸醋可制成脂2 6 9质 微球治疗 细胞内感染。脂溶性抗癌药、脂溶性较小 的长链烃 酚都可制成脂 质微球 用于癌症治疗。碘化油脂质 微球 则可用于某些器官与肿瘤的造影。很多有关脂质体的研 究亦适 用于研制脂质微球。研究的重要路线之 一是、制备不被网状内皮系统摄取 的脂质体,这将 对治疗 癌症有用;微小的脂质 体、荷负 电的脂质体以及与红细胞唾液酸糖肤脂质体均可延长 血循环的 清 除 时间。在脂质体表面接上单

13、克隆抗体或 其 他治癌有效的配体均可供 癌症的靶向治疗;结合肿瘤特异性 抗体 或不结合肿瘤特 异性抗 体 的_,”1 1 2T侧脂质 体可作为特 异性与非特 异 性 肿 瘤 的 造影剂。脂 质体 的其 他用途有:局部应用于寄生虫学中用以诱导免疫 耐受性以及作为免疫佐药以减少心脏和 肾毒性。这些报道均提示在很多临床方面,脂质微球 也有广泛的发展前途脂质 微球的存在问题是,脂不溶性药物不能 配伍纽DrugsExPClin695;601;6 11;6 271丈。 51 93几,11(,).睦明盛练合竹译药物多晶型研究概况上海医药工业研 究院倪维哗综述不 同晶型的药物其理化性质可能有所 不同,生物利用

14、 度也 可能有一定的差别。药物多晶型的常用检 测手段有 粉末X一射线衍射、红外光谱、热分析、溶解速度等。最终确 定晶体结构须通过单晶X一射线衍射。一物质的 晶 体 具 有两种 或两种以上的空间群 和晶胞常数,就可能存在 多晶型。药物多 晶型 间可发生相互变 型,一种为单变过程 (或不可 逆变型 ),另一种为 双变 过程又或可逆变型)。对于单变型 的两种靛,型.在常温下必有一种较 为稳 定。本文举出实例以简要介绍药物多晶型的研 究概况,包括构象型和构型型多晶型、色多 晶型、多晶型的检测以及固相3 CNMR在多晶型研究 中的 应用、多晶型与化学稳定性和与生物利用度 的关系,以及溶剂加成物(或假多晶

15、型 二等方面的 内容。吗!垛美辛 (Indomethaen)汇二有无定形和I、1 1两种 晶型,无定形于2040 oC吸湿可转变成I型 与1 1型。由于无定形较 易压片,具有 较高的溶解度,故在工业生 产中宜选用无 定形为原料,并应设法 防止或延 缓转变成结晶型。雌酮有三种晶型,I型分子排列呈层 状,无明显 堆积重叠1 1型分子 排列呈交叉形,1 1 1 型既有层 状又有 堆积。I型 由氢键相互连接,键长2,肠A;皿型 为c一c键相互连接,键长3.3 5凡n型最为稳定义。雄 街烷二酮(sa一Andr ostan一3,17-d ion e) 有三种 晶型,I型的空间群 为CZ,a=12.7 0入

16、,b=6.igA,e=2 1.34人,月=。116;1 1型不 稳定,1 1 1型 含四份结晶水丈。苯巴比妥有四种无水 晶型、一种水合物.共五种晶型江31异戊巴比妥有 两种晶型,两种晶型的构象相同夕但分子在晶体 中堆积 的紧密程度不同,1 1型相对堆积 得较 密汇。头抱来星(CePhalog lyein)可与多种溶剂 生成溶剂 化物(或假多晶型),如水、甲酞胺、甲醇、乙睛、乙酸、乙酸一甲醇、乙醇一水等“2,在真 空或暴露于空气中或 加热时 晶格 中溶剂又可丢失。所以在产品的精制和包装中应十分注意温度、密封 和尽量减少 容器中空间并且不与其它溶剂接触包括 水蒸汽。维生 素A酸有两种晶型。一种为三斜晶体,另一种 为单斜晶体,其中单斜晶体为亚稳定,于12 0毛可转型,变成三斜晶体。三斜型 的 晶胞常 数为a=5.o4A,b=Zs.4oA,e=。.o96A,a=;00 8,召=71038,7=9507,Z=2。醋氨酚有两种 晶型,I型稳定,熔点为167一1 69OC,熔 化 热 为25.1士0.6k J/mole;1 1型熔点15