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1、题目：基于天然产物片螺素的抗肿瘤药物中期报告学生姓名 :李铮指导老师：向皞月学院：化学化工学院专业班级：制药工程1201 目录1 海洋天然产物Lamellarin 类化合物的主要结构类型2 Lamellarin 类化合物及其类似生物碱的生物活性2.1 抑制HIV-1 整合酶2.2 抑制拓扑异构酶I 2.3 与 DNA 相互作用和诱发金属依赖性的DNA 降解2.4 结构与活性3 片螺素主要结构类型的分离、提纯、结构确定3.1.1 片螺素AD 3.1.2 片螺素 E H 3.1.3 片螺素I, J, K, L, M 和片螺素N 三乙酸酯3.1.4 片螺素O, P , Q, R 3.1.5 片螺素S
2、 4 Lamellarin 类生物碱的全合成研究4.1 片螺素 O 及其衍生物的合成4.2 Lukianol A 的合成4.2.1 通过 ,不饱和羰基化合物形成吡咯中心来合成Lukianol A 4.2.2 直接通过吡咯环经Suzuki 偶联合成Lukianol A 4.2.3 通过芳香酮经过亚胺盐形成非对称吡咯中心合成Lukianol A 4.2.4 以末端炔和碘代芳烃形成吡咯中心合成Lukianol A 4.2.5 具有高区域选择性的吡咯经Suzuki 偶联合成Lukianol A 4.2.6 通过芳香酮不经过亚胺盐形成吡咯中心来合成Lukianol A 5 实验思路6 结语7 参考文献摘
3、要 ： Lamellarin类化合物， 译为片螺素， 是从海洋软体动物中分离得到的一类生物碱。Lamellarin类生物碱及其类似物具有良好的抑制肿瘤细胞增殖、逆转p- 糖蛋白介导的多药耐药等活性 , 显示出成为抗肿瘤候选药物的潜力。近年来, 对 Lamellarin类生物碱结构改造和新型杂合体及类似物的研究, 已成为新型抗肿瘤候选药物研究的热点之一。近年来 , Lamellarin 类生物碱的生物活性与构效关系的研究主要集中在抗肿瘤与抗HIV 病毒方面 . 已有多篇文献报道Lamellarin类生物碱对肿瘤细胞具有较强的抑制增殖活性, 其抗肿瘤作用主要是通过抑制拓扑异构酶 I 促进肿瘤细胞线
4、粒体凋亡、抗 p- 糖蛋白介导的多药耐药等机制实现. 本文概述了 Lamellarin 类生物碱的生物活性研究和一些主流合成策略。1 海洋天然产物Lamellarin类化合物的主要结构类型迄今为止，被发现的Lamellarin类化合物以及与他们结构相似的天然吡咯类生物碱已达 70 余种，它们结构中几乎都含有3，4- 二芳基取代的吡咯母核。Jia 等人根据Lamellarin类化合物的结构特点，将其分为三大类。把以Lamellarin A-D和 L 为代表的吡咯环与其他环稠合的化合物归为第一类，该类化合物又可根据C-5/C-6 是否具有烯键进一步分为2 个亚类。与之对应的，则把吡咯环未与其它环稠
5、合的Lamellarin类化合物归为第二类，如Lamellarins O-R。其他的Lamellarins相类似的吡咯类生物碱则属于第三类。图 1Lamellarin类化合物的分类2 Lamellarin类化合物及其类似生物碱的生物活性由于生物碱是从天然产物中提取的, 它的量较少 , 所以部分生物碱的作用机制是未知的。近年来随着对其合成的研究, 收集了大量的样品, 为其活性研究提供条件。以下是部分片螺素及类似生物碱的生物活性。2.1 抑制 HIV-1 整合酶一般来讲 , 片螺素的硫酸盐很少或几乎没有细胞毒性。对类似不含硫酸根基团的片螺素则有较强的细胞毒性. Reddy等发现片螺素20- 硫酸盐
6、在抗HIV-1 病毒细胞培养中,具有很强的抑制整合酶终端分裂和链转移的活性, 而且比片螺素U, V 20-硫酸盐的衍生物有更强的抑制 HIV-1 病毒能力 , 其活性与非硫酸盐的片螺素W 和片螺素V 相当。片螺素 20- 硫酸盐在IC(50%的抑制浓度 ) 为 88 mol/L 时可以抑制HIV-1 的复制 , 在 IC50 为 22 mol/L 时可以抑制链转移活性, 在 IC 为 22 mol/L 的具有抑制链转移活性能力 , 在 IC 为 16 mol/L 时具有抑制整合酶终端分裂活性, 在 IC 为 8 mol/L 时具有抑制 HIV-1 病毒的生长的作用. 如果片螺素20- 硫酸盐脱
7、去20- 硫酸盐基团 , 其细胞毒性就会增强 , 但此时对抑制HIV-1 整合酶的活性已完全消失了. 而对 13,20- 二硫酸盐在脱去20- 硫酸盐基团仍具有抗整合酶活性。由此可见 , 硫酸盐基团是片螺素系列化合物具备抗HIV-1 病毒的关键 . 这一特性在其它含有硫酸盐的天然产物中也得到验证. 例如三萜系化合物, Cyclodidemniserinoltrisulfate和 Thalassiolins AC也具有抑制HIV-1 整合酶活性。2.2 抑制拓扑异构酶I Reddy 研究小组在研究片螺素20-硫酸盐抑制HIV-1 整合酶的同时也平行地研究了它抑制软疣感染病毒中的拓扑异构酶活性.
8、发现在 IC 为 0.23 mol/L 时, 片螺素 H 具有高效的抗拓扑异构酶活性. 具备活性的原因可能是由于片螺素H 的多羟基结构( 它是唯一没有甲氧基的片螺素). 2.3 与 DNA 相互作用和诱发金属依赖性的DNA 降解人类拓扑异构酶紧密结合在DNA周围 , 片螺素 D及其衍生物的五元环平面结构容易与DNA 结合 , 当片螺素分子插入到DNA 碱基对之间时 , DNA 的双螺旋结构发生扭曲, 此时可能引发片螺素细胞毒性作用。由于多羟基的生物碱易与金属形成螯合物, 所以当有片螺素H, Storniamide A多羟基的化合物出现时, 破坏了金属与DNA 的结合 , 从而诱发了金属依赖性的
9、DNA 降解。2.4 结构与活性一般来讲 , C(5)(6) 为双键的片螺素较C(5) C(6) 为饱和健的细胞毒性高3,49, 例如 , 片螺素 N-三乙酸酯的细胞毒性高于片螺素L- 三乙酸酯 . 高细胞毒性的片螺素D, 将C(5) C(6) 键变成饱和键, 生成的 5,6 二氢片螺素D, 失去了抑制拓扑异构酶的活性, 见图 2-1 。 但也有例外 , 片螺素 M 细胞毒性基本等同于饱和片螺素K, 而片螺素M-三乙酸酯的细胞毒性小于片螺素K-三乙酸酯 . 图 2-1 Ishibashi等研究了片螺素D 系列化合物的结构与生物活性的关系: 改变片螺素D 结构中的任何一个基团都有可能降低或者是完
10、全取消细胞毒性. 具体改变官能团与生物活性的关系见图 2-2 。图 2-2 3 片螺素主要结构类型的分离、提纯、结构确定3.1.1片螺素 A D 1985 年 Faulkner 等在 Koror, Palau 附近从前腮亚纲软体动物(ProsobranchMolluscLamellaria sp.)中首次提取了四种片螺素AD. 由片螺素A 和 B 的分子结构可看出, 后者可以通过前者脱水得到. Faulkner 通过实验也证明这一点. 片螺素 A 有两种顺反异构体且其比例为1:1 。3.1.2 片螺素 EH 1988 年 Fenical等从印度洋 Aldabra 的环礁附近的海鞘类动物中提取了
11、四种新片螺素EH. 利用薄层色谱法分离得到片螺素E. 片螺素 H 是这一类型生物碱中唯一完全没有甲氧基官能团的成员. X 射线单晶衍射结果表明这四种片螺素均以外消旋形式存在. 3.1.3片螺素 I, J, K, L, M 和片螺素N 三乙酸酯1993 年 Bowden 等报道了从深紫色海鞘类动物中提取六种新的片螺素I, J, K, L, M 和片螺素 N 三乙酸酯以及以前已经发现的片螺素A D. 样品分别于 1989 年 7 月和 1991 年 3 月在北昆士兰珊瑚海(Coral sea)和 Broadhurst暗礁附近通过潜水( 深 10 m)获得 . 通过硅凝胶色谱和反相高效液相色谱相结合
12、的手段进行分离提纯样品. 样品的结构通过光谱分析与已知光谱数据比较, 或者结合实验进一步确定. 例如 , 片螺素 L 三乙酸酯在一定条件下经过脱氢所得产物的结构与片螺素N三乙酸酯的结构完全一样, 确定了后者的结构 . 3.1.4片螺素 O, P, Q, R 1994 年, Capon 等成功地提取了两种新的片螺素O 和 Franklin 于 1991 年 5 月在澳大利亚南巴士海峡通过拖网作业获得一种黑色海绵(Dendrillacactos), 经反复的凝胶渗透色谱分离及光谱分析和部分合成确定了片螺素O, P 的结构 . 片螺素 P 不稳定 , 片螺素O 相对较稳定 , 可能是由于氢键的作用.
13、 1995 年 Capon 等又报道了两种新的片螺素Q, R. 样品采集于 1994 年 7 月, 在澳大利亚的新南威尔士海岸, 从同样的黑色海绵中通过潜水( 深 15 m) 获得 . 3.1.5片螺素 S 1996 年 Capon 等又报道了一种新的片螺素S. 样品采集于 1994 年 7 月从澳大利亚的新南威尔士海岸的被囊类动物(Didemnum sp.). 提取方法同片螺素O 和 P, 样品经过了反相制备 HPLC 分离 . 经一系列的光谱分析确定了片螺素S 的结构 , 但其立体结构需进一步确定 . 片螺素 S 稳定 , 有旋光性 , 且旋光性随着时间延长逐渐减弱. 1.1.6 片螺素
14、T, U, V, Y 的 20 硫酸钠盐和片螺素T, U, V, W, X, N 1997 年 Faulkner 等从未被确认的海鞘类动物中提取了九种新的片螺素和已被提取的片螺素N, 分别是片螺素T, U, V, Y 的 20- 硫酸钠衍生物和片螺素T, U, V, W, X. 这也是片螺素硫酸盐提取的首次报道 . 样品于 1995 年 1 月从印度阿拉伯海附近获取. 1.1.7 片螺素 B, C, L 的20- 硫酸盐 , 片螺素 G 8- 硫酸盐和片螺素Z 1999 年由 Quinn 等报道了从大堡礁附近的海鞘类动物 Didemumchartaceum 中提取了 5 种新的片螺素 , 其中
15、前四种是片螺素的硫酸盐衍生物 , 分别为片螺素B 200- 硫酸盐、片螺素C 20- 硫酸盐、片螺素L 20- 硫酸盐、片螺素 G 8- 硫酸盐和片螺素Z. 较特殊的是 : 片螺素 G 8- 硫酸盐为第一例片螺素硫酸盐, SO3基在 8-C 上取代 , 片螺素 Z 为第一例带二甲氧基的片螺素. 样品经过HPLC 分离、提纯 , 结构经光谱分析得以确定. 4Lamellarin 类生物碱的全合成研究Lamellarin 类生物碱以其良好的药理活性和相对简单的结构引起了有机化学家和药物化学家的兴趣 . 自 1995 年 Lamellarin O二甲醚被率先合成以来, 十余年间已有包括仿生合成法、N
16、-叶立德法、3 2 环加成法、Michael 加成法、Hinsberg 吡咯合成法、 Diels-Alder反应和缩环合成法、芳香酮经亚铵盐合成不对称取代吡咯法、交叉偶联反应法、选择性汇聚合成法等在内的 20 余篇有关Lamellarin 类生物碱及其类似物的全合成报道以及相关综述。根据 Lamellarin类生物碱具有五元吡咯环的共性特征, 该类生物碱的全合成主要采用“构建吡咯环”和 “吡咯环生长”两种合成策略. 2005 年以后 , 有关合成的报道更多地集中在各种新方法、 新催化剂在这两类合成策略中的应用以及对 Lamellarin 母核的改造与修饰 . 4.1 片螺素 O及其衍生物的合成片螺素 O及其衍生物的合成与 Lukianal A 的合成极其相似, 合成路线方案很多, 不同之处在于
