讲义：恶性淋巴瘤-勇威本

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1、 恶性淋巴瘤北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 勇威本恶性淋巴瘤（Malignant Lymphoma）是原发于淋巴结及淋巴结外淋巴组织的恶性肿瘤， 分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）又称霍奇金病(Hodgkin disease ,HD)和非霍奇 金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma ,NHL）二大类。现分别予以叙述。非霍奇金淋巴瘤要点1.非霍奇金淋巴瘤是原发于淋巴组织的恶性肿瘤。瘤细胞来源于淋巴细胞即 B 淋巴细胞、 T 淋巴细胞或自然杀伤(natural killer ,NK)细胞。瘤细胞表现分化停滞，呈单克隆性增殖失表现分化停滞，呈单克隆性增殖失 控

2、。控。2.非霍奇金淋巴瘤是一组高度异质性的肿瘤。新近制定的“造血及淋巴组织肿瘤世界卫 生组织分类”（WHO 分类）综合肿瘤细胞形态学、免疫学表型、细胞遗传学和临床表现特征将 非霍奇金淋巴瘤分为许多不同疾病类型（entity）。3.淋巴结等活体组织病理检查是非霍奇金淋巴瘤确诊的必要依据。4.非霍奇金淋巴瘤对放疗及化疗敏感，是可治愈性肿瘤。治疗应根据其肿瘤类型结合预后 因素制定合理的个体化治疗方案。一、病理组织学与分类（一）病理组织学特点：非霍奇金淋巴瘤病理组织学特点 1.病变部位正常淋巴组织结构全部 或部分破坏：2.呈现大量单一异型淋巴细胞；3.异型淋巴细胞可浸润被膜及邻近正常组织；4. 出现较

3、多病理分裂相。 （二）病理组织学分类 非霍奇金淋巴瘤的病理学分类经历了一系列演变。20 世纪 60 年代广 泛采用 Rappaport 提出的单纯形态学分类。70 年代随免疫学的发展和单克隆抗体技术的应用， 出现了区分 B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞来源的 LukesCollins 及 Keil 等免疫学分类。80 年代 为便于国际学术交流制定了工作分类（Working Formulation）（表 1）。基于近 10 余年来非 霍奇金淋巴瘤免疫学、细胞遗传学和临床研究取得的巨大进展提出了“修改的欧洲-美洲淋巴组 织肿瘤分类（REAL 分类）”（1994 年），在此基础上由世界卫生组织邀请有关专

4、家制定了“造 血和淋巴组织肿瘤的世界卫生组织分类（WHO 分类）”（1997 年）（表 2.3）。WHO 分类的特点 是强调根据非霍奇金淋巴瘤病理组织学、免疫学表型、细胞遗传学和临床表现、病程、原发部 位诸特征将非霍奇金淋巴瘤界定为不同的疾病类型（entity）（表 2.3）。新分类虽然类型繁 多，但进一步阐明了非霍奇金淋巴瘤各疾病类型间的不同生物学和临床特点，使诊断和治疗可 能区别对待，更具有针对性、更趋合理化、个体化，以提高疗效、改善预后。目前我国正在推 广应用“WHO 分类” 。 二、临床表现（一）淋巴结肿大 淋巴结肿大是本病最常见的表现。60%-70%的患者因淋巴结肿大就诊，淋巴结常呈

5、无痛性、 进行性肿大及“橡皮样”感，常见颈部、腋窝、腹股沟部、腹部及纵隔淋巴结肿大。肿大淋巴结可压迫临近的淋巴管、血管、气管等引起肢体水肿、上腔静脉压迫综合征等。（二）淋巴结外病变的表现 约三分之一非霍奇金淋巴瘤原发于淋巴结外器官的淋巴组织。原发胃肠道淋巴瘤是最常见 的结外淋巴瘤，约占结外淋巴瘤的三分之一，常表现腹痛、呕吐、腹泻、胃肠道出血、梗阻和 穿孔等。原发呼吸道淋巴瘤可表现胸痛、咳嗽、咯血、呼吸困难。原发咽淋巴环淋巴瘤可有鼻 堵、血涕、耳鸣、听力减退，咽部不适、溃疡、扁桃体肿大等。原发中枢神经系统表现头疼、 呕吐、麻痹和意识障碍。累及骨骼则骨痛、活动受限或病理性骨折。淋巴瘤累及骨髓可有贫

6、血、 出血。皮肤病变可表现皮肤斑丘疹、肿块、溃疡等。总之，非霍奇金淋巴瘤可原发或转移至全 身任何器官导致出现相应器官受累的症状、体征，使临床表现多种多样、变化多端。（三）全身症状 初诊约 10%20%患者出现如发热、盗汗、消瘦和皮肤瘙痒等全身症状。三、实验室检查所见（一）血液学检查 早期患者血象多正常，若继发自身免疫性溶血或肿瘤累及骨髓可发生贫 血、血小板减少及出血。约约 9%9%16%16%的患者可出现白血病转化，常见于弥漫型小淋巴细胞性淋的患者可出现白血病转化，常见于弥漫型小淋巴细胞性淋 巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤及弥漫型大细胞淋巴瘤等。巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤及弥漫型大细胞淋巴瘤等。（二）

7、生化检查 可有血沉、血清乳酸脱氢酶、2-微球蛋白及硷性磷酸酶升高，单克隆或多 克隆免疫球蛋白升高，以上改变常可作为肿瘤负荷及病情检测指标。（三）免疫学表型检测 采取组织切片免疫组化染色方法或流式细胞术应用单克隆抗体进行 免疫学表型检测，可用于 NHL 的鉴别诊断、诊断和分型。常用的单克隆抗体标记物包括 CD45（白细胞共同抗原）用于鉴定其白细胞来源，阳性率70%80%；CD19、CD20、CD22、CD45RA、CD5、 CD10 、CD23、免疫球蛋白轻链 及 等用于鉴定 B 淋巴细胞表型，阳性率约 90%；CD2、CD3、CD5、CD7、CD45RO、CD4、CD8等鉴定 T 淋巴细胞表型

8、，阳性率 约 90%；CD34 及 TdT 常见于淋巴母细胞淋巴瘤表型。CD30和 CD56分别用于识 别间变性大细胞淋巴瘤及 NK 细胞淋巴瘤。（四）细胞遗传学 细胞遗传学研究表明 90%的非霍奇金淋巴瘤存在非随机性染色体核型异常， 常见为染色体易位、部分缺失和扩增等。非霍奇金淋巴瘤的不同类型多有各自的分子细胞遗传 学特征（表 4）。 非霍奇金淋巴瘤是发生于单一亲本细胞的单克隆恶性增殖，瘤细胞的基因重排高度一致， 不同于正常淋巴组织和良性淋巴组织增生性疾病呈多克隆性，因此可作为非霍奇金淋巴瘤的基 因标志。IgH 基因重排常作为 B 细胞淋巴瘤的基因标志，TCR或基因重排常作为 T 细胞淋巴

9、瘤的基因标志，阳性率均可达 70%80%。细胞遗传学及基因标志可用于非霍奇金淋巴瘤的诊 断、分型及评估预后。应用 PCR 技术检测单克隆性基因重排具有高度敏感性可达 10-310-5， 临床可用于肿瘤微小病灶的检测。四、诊断与鉴别诊断非霍奇金淋巴瘤临床表现多种多样应提高对本病的警觉，对原因不明的进行性淋巴结肿大、 胸腔或腹部肿块、不明原因发热（特别是伴有肿块）应想到本病，进行活体组织检查。本病应注意与淋巴结结核（常见淋巴结肿大、发热、盗汗）、病毒感染如传染性单核细胞 增多症（常表现发热、淋巴结及肝脾肿大）、局部感染引起的淋巴结炎、淋巴结转移癌、结节 病、巨大淋巴结增生以及干燥综合症等鉴别；胃肠

10、道淋巴瘤应注意与胃肠道癌鉴别；累及纵隔 淋巴结应注意与肺癌及胸腺瘤鉴别；也需与急性及慢性白血病、恶性组织细胞增生症、霍奇金淋巴瘤等造血系统肿瘤鉴别。活体组织病理学检查是非霍奇金淋巴瘤鉴别诊断及确诊的主要依据，必不可少。与造血系 统肿瘤鉴别还需进行骨髓细胞学检查。目前本病的病理学诊断已发展为在传统的形态学基础上 结合免疫学标志、细胞遗传学及基因标志的多指标综合诊断，从而提高诊断的正确率。五、临床分期与播散方式（一）临床分期 目前分期采用 Ann Arbor / Cotswords 分期系统（表 6）（参阅霍奇金淋巴 瘤分期部分）。通过全面的分期检查（表 5）可以准确的了解肿瘤的病变侵犯范围及患者

11、的机 体状况，从而制定合理的最佳治疗方案。（二）播散方式 本病的淋巴路转移常呈“跳跃式”不规则转移，并且常早期即发生血行播 散。因此非霍奇金淋巴瘤多认为是全身性疾病。六、治疗非霍奇金淋巴瘤对放疗及化疗敏感，是可能治愈的肿瘤。（一）惰性（indolent）非霍奇金淋巴瘤的治疗惰性非霍奇金淋巴瘤包括小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma)、淋巴浆细胞 性淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma)、边缘带 B 细胞淋巴瘤(marginal zone B-cell lymphoma )、滤泡型淋巴瘤(follicular lymphoma I、II

12、级)及蕈样霉菌病(mycosis fungoides)。惰性非霍奇金淋巴瘤自然病程长，进展缓慢，中数生存期约 6、7 年。 惰性淋巴瘤早期（、期）很少见，不超过 10%，且主要为滤泡型。治疗目前多推荐区 域照射，即照射受累淋巴结区及其两侧各一邻近未受累淋巴结区。照射剂量 3040Gy。放疗 510 年无病生存率约 60%。联合化疗也可达到相近疗效。 晚期病例因病情进展缓慢，可长期无症状，生活质量良好。目前多主张密切观察暂时不治 疗，以避免长期反复化疗引起耐药性及过度治疗的并发症。待病情恶化（如出现消瘦、低热、 淋巴结、肝、脾进行性肿大或器官压迫、贫血、外周血淋巴细胞明显增高等表现）时开始化疗。

13、 化疗常采用单一药物化疗如苯丁酸氮芥（chlorambucil）46/日或 环磷酰胺 （cyclophosphamide）100200/日，口服，连服 2 3 周，间歇应用，可联合服用 泼尼松。 亦可应用 COP、COPP 或 CHOP 联合化疗方案（表）。以上治疗完全缓解率 30%60%（疗效标准参阅表 12）。近年有报告主张一旦诊断即给予强烈联合化疗，可取得较 高的完全缓解率，但 5 年生存率均约 75%，无显著性差异。晚期患者治疗过程中常反复发作， 目前尚难以治愈。 新药氟达拉宾（fludarabine）治疗复发病例有效率 4050。干扰素配合化疗可巩固 延长疗效。新近应用 CD单克隆抗

14、体治疗瘤细胞 CD20阳性的患者，尤适用于滤泡型淋巴瘤， 有效率约 40%50%。 若有巨大肿块、或肿大淋巴结引起压迫症状可局部病灶野放射治疗。（二）侵袭性（aggressive）非霍奇金淋巴瘤的治疗 侵袭性淋巴瘤包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤（III 级）、套细胞淋巴瘤、外 周 T 细胞淋巴瘤（特指的和非特指的亚型）及间变性大细胞淋巴瘤。此类淋巴瘤病情进展较快， 迅速经淋巴路及血行播散，自然病程短，不治疗多于、年内死亡。经化疗及放疗约 40%可 能长期存活。 由于侵袭性淋巴瘤的上述生物学特点治疗以积极的多药联合化疗为主，可配合局部放疗 （如巨大肿块、脑病变等）。近 20 余年来出

15、现了多个联合化疗方案，经多中心随机比较研究 表明各方案的完全缓解率（44%56%）和 3 年生存率（50%54%）均无显著性差异，但 CHOP 方案严重不良反应低。迄今 CHOP 方案公认为是治疗侵袭性淋巴瘤的金标准化疗方案（表 7）。 化疗应力争达到完全缓解，其后给予 23 个周期的巩固化疗，总共约需 69 周期。巨大肿块 或残存病灶可加局部病灶野放疗。国际非霍奇金淋巴瘤预后指数分组（表 8）有助于指导选择治疗方案及评估预后。高危病 例可选择强化的联合化疗。 初治不能达到完全缓解的难治病例和复发病例给予挽救联合化疗，常用药物有异环磷酰胺、 阿糖胞苷、依托泊苷及顺氯氨铂等。完全缓解率仅约 20

16、%30%，且缓解期短。 难治及复发病例特别是化疗尚敏感者可进行大剂量化疗/放疗联合自体造血干细胞移植。 化疗敏感者疗效较好，长期无病生存率 30%40%。（三）高侵袭性（high aggressive）淋巴瘤 1.Burkitt 淋巴瘤Burkitt 淋巴瘤呈高度侵袭性，多见儿童，发病呈地方性（非洲）及散发性，多原发淋巴 结外部位常见颌面部及腹部，易播散至骨髓及中枢神经系统。治疗应给予短期积极的强化联合 化疗，近年应用包括较大剂量环磷酰胺、甲氨蝶呤或阿糖胞苷以及联合阿霉素、长春新碱、依 托泊苷及泼尼松等组成联合化疗方案，并予中枢神经系统预防治疗，疗效显著提高，二年无病 生存率 50%70%。 .淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma） 淋巴母细胞淋巴瘤多来自 T 淋巴细胞，仅 10%20%来自 B 细胞或裸细胞，呈高度侵袭性、 进展迅猛，常累及纵隔、中枢神经系统、骨髓，并常转化为白血病。新近认淋巴母细胞淋巴瘤 与急性淋巴母