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1、靶控输注异丙酚靶浓度与实测浓度的差值分析及系统性能评价方 梅1 郑 宏1 曹兴华1 王 江1 王 蕊 1 刘 进21 新疆医科大学第一附属医院麻醉科，乌鲁木齐 830054； 2 四川大学华西医院麻醉科，成都 610000关键词：异丙酚 靶控输注 药代动力学靶控输注（TCI）所采用的药代动力学参数多数符合三室模型。TCI 系统的准确性很大程度上取决于所选用的参数与所应用人群药代动力学的匹配程度。目前国内所用的靶控输注装置及软件几乎均来自欧美等国，其参数均采用国外文献报道的数据，且是小样本人群所获得的均值1-3。本研究采用 Tackley 等1报道的参数，建立计算机靶控输注系统实施异丙酚靶控输注
2、，应用气-质联机（GC-MS）测定异丙酚血药浓度，分析靶浓度与实测浓度的差值并评价 TCI 系统的性能，为进一步研究国人靶控输注静脉麻醉剂的药代动力学特点提供理论基础。1 资料与方法1.1 建立计算机靶控输注系统应用 DellTM InspironTM 8200 手提电脑、南非 Stellenbosch 大学 JF Coetzee 和 R Pina 编写的软件Stelpump 1.07、电缆 R232 串行口和 Graseby 3500 泵组成靶控输注系统。输入体重、年龄和性别，靶血浆浓度设为 3gml-1、注射器容量为 60ml 后，程序控制微量泵给药。微机每 10s 检查和校对输注状态，每
3、 17s 自动将输注速率、输注时间、靶血浆药物浓度、效应室浓度及容量的数据存储在硬盘上供分析。本研究选用Tackley 等报道的药代动力学参数：V1=0.32(Lkg-1), k10=0.0827min-1, k12=0.105min-1, k21=0.064min-1, k13=0.022min-1, k31=0.0034min-1，keo=0.291min-1。1.2 临床资料61 例下腹部择期手术患者，ASA级，男 26 例，女 35 例，年龄 2064 岁；体重 4381kg；身高14385cm。纳入标准：肝肾功能、血生化指标、凝血功能均在正常范围；血球压积（Hct）30%，血红蛋白（
4、Hb）110g/L。剔除标准：凝血功能障碍，心肺功能异常，术前一周服用抗凝药、钾、钙及消炎药，妊娠患者，低血容量，血管条件差所致的采血困难者。1.3 麻醉方法阿托品 0.0070.01mgkg-1术前 30min 肌注,苯巴比妥钠 12mgkg-1术前 1h 肌注。麻醉诱导前行桡动脉穿刺用以测压和采集血标本，开放上肢静脉，三通连接 TCI 系统。麻醉诱导与维持：异丙酚靶浓度 3gml-1行 TCI，并分别静脉注射芬太尼 2g kg-1、维库溴铵 0.1mg kg-1实施麻醉诱导及气管插管；10min 后分别追加芬太尼 2g kg-1、维库溴铵 0.08mgkg-1以维持麻醉。TCI 开始后连续
5、观察患者的应答反应和眼睑反射消失情况并记录，麻醉前、后连续监测 MAP、HR、脉搏氧饱和度（SPO2）、中心静脉压（CVP），控制输液量。1.4 样本采集恒定靶浓度输注 1h，采样持续 1.5h，手术开始前试验结束。标本采集时点：麻醉诱导前、TCI 开始后2、5、10、20、30、40、50、60、62.5、65、70、75、80、85、90min。分别记为 t0-15。采集部位为桡动脉，采血量为1mL，加入至肝素抗凝试管中即刻离心（3000rmin），取血浆置于-70冰箱保存直至检测。1.5 异丙酚血药浓度检测4-5 应用气相色谱-质谱测定方法，其回收率为 98102%，精密度6%，血药浓度
6、 0.258gml1内有良好的线性关系(r2=0.9997)，最低检测浓度为 10ngml1。1.6 统计学方法 排除手术、吸入麻醉剂和体温变化等非处理因素影响。所有数据应用 SPSS 11.12 软件分析，异丙酚输注期间，靶浓度与各时点实测浓度的均数比较采用单样本 t 检验; 异丙酚停止输注后，各时点靶浓度与实测浓度的均数比较采用配对 t 检验，P0.05 为差异有统计学意义。实测浓度与靶浓度的误差由执行误差 PE的百分数表示：PE（%）=（实测值预测值）/预测值100%，TCI 系统偏离度以执行误差的中位数表示MDPE，精确度用执行误差绝对值的中位数表示 MDAPE，摆动度（wobble）
7、用中位绝对偏差表示，分散度(divergence)用单位时间的 APE 变化表示，是对一段时间内的 APE 作线性回归的斜率6。2 结 果异丙酚浓度为 10mgml1，输注总量平均为(469)ml, 输注时间为 1h, 研究时间为 1.5h，见表 1。表 1 异丙酚 TCI 的患者一般资料 (MeanSD)变 量均值标准差中位数95%的可信区间年龄(yr)42.812.94539.5, 46.1体重(kg)58.59.05856.1, 60.8身高(cm)161.07.9160150.9, 163.1输注总量 (ml)45.68.944.543.3, 47.9采用 Tackley 等报道的药代
8、动力学参数，建立计算机靶控输注系统，实施靶控输注异丙酚。表 2 表明靶浓度与 T115各时点实测浓度差值比较其差异有统计学意义。图 1 表明异丙酚输注期间各时点的实测浓度均高于靶浓度，而异丙酚停止输注后各时点的实测浓度均低于靶浓度。表 3 为异丙酚输注中 TCI MDPE 为30.02%，MDAPE 为 31.55%，wobble 为 21.42%，divergence 为-0.51%/h，停止输注后 MDPE 为-19.71%，MDAPE 为 21.63%，wobble 为 13.29%，divergence 为-0.26%/h。图 1 异丙酚 TCI 靶浓度、效应室浓度和实测浓度趋势图表
9、2 异丙酚 TCI 靶浓度与实测浓度的变化 (MeanSD)TCI 期间TCI 停止后时间（min）靶浓度(ug/ml)实测浓度(ug/ml)时间(min)靶浓度(ug/ml)实测浓度(ug/ml)T134.701.23T92.400.091.900.48T234.591.17T102.030.051.570.39T334.450.99T111.610.031.250.31T434.160.92T121.370.031.110.28T533.730.86T131.200.020.970.23T633.600.86T141.060.020.890.21T733.470.87T150.940.01
10、0.830.23T833.390.87注：T115为采血时点，分别是 2、5、10、20、30、40、50、60、62.5、65、70、75、80、85 和 90min。P0.05 为差异有统计学意义。表 3 异丙酚输注中、后 TCI 系统性能的评价指标输注中输注后百分位数百分位数变量 中位数 10%90%中位数 10%90%MDPE (%)30.02-10.581.8-19.71-44.197.57MDAPE (%)31.555.3781.821.635.2144.75Wobble (%)21.422.4351.313.291.9132.58Divergence(%/h)-0.51-1.52
11、0.07-0.26-0.940.413 讨 论靶控输注静脉麻醉剂的靶血浆药物浓度与实测浓度的差值主要取决于 TCI 系统的性能，而影响系统性能的因素主要来自三个方面：（1）由计算机驱动的微量泵的准确性；（2）药代动力学模型数学化的精度；（3）药代动力学参数的选择。其中药代动力学参数是影响 TCI 系统准确性的最主要因素。目前临床麻醉中应用的异丙酚 TCI 系统所选用的药代动力学参数多数符合开放型三室模型，为欧美国家小样本人群的平均估计值，由于种族、年龄、性别和体重等各种因素的影响，以及与个体之间存在的差距，使所选用的参数与患者实际的药代动力学不匹配，从而导致预测浓度与实测浓度的差异。本试验之所
12、以选用 Tackley 参数是因为：（1）多项研究表明异丙酚血药浓度曲线符合三室模型。 （2）该参数由 TCI 恒定靶血浆药物浓度的研究得出，比经典的单次静脉注射法更符合 TCI 系统的应用。 （3）Vuyk2和 Coetzee6分析比较多种参数，认为选用 Tackley 参数的 TCI 系统性能优于其它参数。研究结果表明，异丙酚输注期间，各时点实测浓度均明显高于靶浓度，而停止输注后，各时点实测浓度均明显低于靶浓度。进一步验证了赵艳等7的报道，与西方人相比，除了体重差异之外，靶控输注静脉麻醉剂的药代动力学也有其自身特点。TCI 的系统性能一般要求偏离度15%，精确度30%，即可应用于临床。试验
13、证明佳士比 3500 微量泵性能可靠，与计算机软、硬件匹配良好。但实验结果表明异丙酚输注期间，TCI 系统偏离度和精确度均大于该范围，摆动度较大；停止输注后，虽然系统精确度满足了 TCI 系统性能要求的范围，但是偏离度大于该范围。提示 Tackley 药代动力学参数可能不适合异丙酚 TCI 应用于国人。众所周知，由于个体之间以及个体与药代动力学研究的群体之间存在差异，TCI 不可能达到实测浓度与靶浓度的完全一致。但如果实测浓度与靶浓度之间呈平行关系，可以根据临床需要按比例调整靶浓度。本研究表明实测浓度与靶浓度间并不呈平行关系，实测浓度呈现先高后低的趋势，随着异丙酚靶控输注时间的延长，实测浓度趋
14、于靶浓度。异丙酚停止输注后，实测浓度与靶浓度也不呈现平行关系，起初实测浓度迅速下降，明显低于靶浓度和预测的效应室浓度，随着时间的延长，实测浓度逐渐接近靶血浆浓度和预测的效应室浓度。由此推测国人的中央室容积相对较小，中央室向周边室的转运或消除较快，其药物的半降时间较短。该 TCI 系统应用于临床实践中，由于在输注期间的实测浓度明显高于靶浓度，使得实际麻醉深度超过预测的麻醉深度，加剧血液动力学的波动，增加麻醉风险。而停止输注后，由于实测浓度明显低于靶浓度，患者有可能比预测的苏醒时间提前。因此，尽管 Tackley 参数有其自身的优点，但在国人异丙酚 TCI 的应用过程中还需进一步优化。应根据我国患
15、者的药代动力学特点，计算出国人异丙酚 TCI 的群体药代动力学参数，从而制定较为合理的靶控输注方案，以利于指导临床麻醉的合理用药。参考文献1 Tackley RM, Lewis GTR, Prys-Roberts C, et al. Computer-controlled infusion of propofol. Br J Anaesth, 1989, 62: 46-53.2 Vuyk J, Engbers FHM, Burm AGL, et al. Performance of computer-controlled infusion of propofol: An evaluation
16、of five pharmacokinetic parameter sets. Anesth Analg,1995, 81: 1275-1282.3 Gepts E, Camu F, Cockshott, et al. Disposition of propofol administered as constant rate intravenous infusions in humans. Anesth Analg, 1987,66: 1256-1263.4 Guitton J, Desage M, Lepape A, et al. Quantitation of propofol in whole blood by gas chromatography-mass
