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1、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 孙卫斌审校 作者单位：南京医科大学口腔医学研究所 江苏 南京 210029【摘要】 大量流行病学证据已经证实牙周病和动脉粥样硬化存在一定的相关性，目前的研究主要偏向于牙周病在动脉粥样硬化病因中的作用机制，牙周病的病原体如牙龈卟啉单胞菌是否为动脉粥样硬化的病原体尚不清楚。本文对牙龈卟啉单胞菌在动脉粥样硬化发生、发展过程中所起的作用作一综述。【关键词】 牙周病； 动脉粥样硬化； 牙龈卟啉单胞菌APorphyromonas gingivalis and atherosclerosis WU Juan, SUN Wei-bin. （Institute of S
2、tomatology, Nanjing Me Udical iversity, Nanjing 210029, China）Abstract Links between periodontal diseases and atherosclerosis have been well documented by epidemiological studies. Recently, research has shifted to elucidating the biologic mechanism for a causal relationship. However, it is still not
3、 clear whether periodontopathic pathogens, such as Porphyromonas gingivalis（P.gingivalis）, are truly etiologic agents or ubiquitous bystanders. This article reviewed the current understanding about the biological interactions between P.gingivalis and atherosclerosis and the biological plausibility o
4、f periodontitis as a potential risk factor for cardiovascular disease.KKME-专业医学搜索引擎 http:/ words periodontal diseases; atherosclerosis; Porphyromonas gingivalis牙周病是由细菌菌斑微生物引起的慢性感染性疾病，常导致牙齿周围结缔组织的破坏，包括附着丧失，牙周袋形成，牙槽骨吸收以及牙齿的松动脱落1。近年来大量的研究结果表明：牙周病可能是某些全身系统性疾病的重要潜在危险因素，包括心血管疾病、糖尿病、早产及低体重儿、呼吸道感染、类风湿性关节炎等。
5、动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）是主要分布在大、中型弹力纤维以及肌性动脉壁的一种病变。随着 As 斑块的增大，管腔狭窄，血流受阻，导致心肌低血、低氧，当 As 斑块破裂和血栓形成时可发生心肌低血性坏死，心肌梗死等，患者死亡率较高。近年来，冠状 As 性心脏病和低血性脑血管疾病的发生率逐渐上升，已成为世界范围内导致人类死亡的主要原因之一。As 一直被认为是血管壁慢性脂质代谢异常和血管舒张功能受损的过程，但确切的病因尚未完全阐明。一般认为，As 由多个遗传和环境因素相互作用所致，其重要的危险因素有高血压、高血脂、吸烟和糖尿病等，较次要的如肥胖、缺乏运动、心理社会因素、内分泌、遗
6、传和年龄的因素，但目前有超过 1/3 的 As 患者缺乏以上危险因素2-4。相关的病因假说包括损伤反应学说、脂质浸润学说、氧化学说、血栓形成学说和炎症学说。1999 年，Ross3提出，As 是一种炎症性疾病，而不单纯是由于脂质沉积所致。2002 年，Libby 等5进一步提出，炎症反应KKME-专业医学搜索引擎 http:/ As 的发生、斑块形成以及斑块表面破裂并发血栓形成的所有阶段均发挥了作用。在 As 斑块的活检或尸检发现，近一半的斑块标本可以检测到牙周常驻菌，其中多数为牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，P.gingivalis） 。本文对 P.ging
7、ivalis 在 As 中的作用进行综述。P.gingivalis 是成人牙周炎的主要病原体，为革兰阴性、无芽胞厌氧杆菌，主要定植于牙周袋上皮和龈下菌斑表面。P.gingivalis 可以通过菌毛、荚膜、外膜、膜泡等黏附于颊黏膜、牙周袋上皮及菌斑中其他细菌表面。P.gingivalis 的毒力因子包括脂多糖、红细胞凝集素、蛋白酶、牙龈素、荚膜多糖和菌毛等，可以发挥毒性作用及破坏作用。P.gingivalis 可以存在于牙龈组织中，并可黏附或入侵到牙龈上皮细胞，在细胞内大量生长繁殖，释放毒素，从而逃避宿主的防御机制。严重牙周炎时常可见牙周组织基底膜破坏，P.gingivalis 穿透牙龈上皮屏障
8、，P.gingivalis 及其毒性产物可以进入血流，从而形成菌血症和毒血症。大量研究显示，P.gingivalis是 As 的潜在危险因素。1 动脉粥样硬化斑块中存在着牙龈卟啉单胞菌Leurent 等6在对 1 例 45 岁心肌梗死男性患者行血管成形术及支架术后 10 周的核糖核体检测过程中发现，该患者心包积液中含有 P.gingivalis 的 16S rDNA。Haraszthy 等7以 16S rRNA 方法检测了 50 例颈动脉剥脱术后获得的 As 斑块中的主要牙周致病菌，结果显示，P.gingivalis 的阳性率为 26%。利用聚合酶链反应、免疫荧KKME-专业医学搜索引擎 ht
9、tp:/ 斑块中存在 P.gingivalis8-9。Cavrini 等10利用聚合酶链反应技术和原位荧光杂交技术，在患有As 的两例患者的病变斑块中检测出 P.gingivalis，P.gingivalis 存在于As 病变区域的动脉壁上，并且可能具有代谢活力。2 动物模型动物模型研究显示，P.gingivalis 能够加速 As 的发生、发展。Li 等11用 apoE（+/-）小鼠经静脉注射 P.gingivalis 后发现，小鼠As 病变范围扩大。Lalla 等12在 apoE（-/-）局部感染 P.gingivalis后发现，As 斑块数目增加，形态学分析显示 As 病变范围增加了 4
10、0%，并且在主动脉检测出 P.gingivalis 的 DNA。Jain 等13用富含脂肪的饮食喂养兔，创建 As 模型，用丝线结扎磨牙并接种 P.gingivalis 来诱发兔牙周炎，结果发现，在发生牙周炎的兔的动脉壁上有较多的脂质沉积。3 体外实验大量的体外实验证实，P.gingivalis 可入侵上皮细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞，在其细胞质中定植并发挥其毒性作用，导致细胞功能障碍；P.gingivalis 可以促进巨噬细胞摄入胆固醇形成泡沫细胞。P.gingivalis 在 As 的发生、斑块形成以及斑块表面破裂并发血栓形成的所有阶段均发挥了作用，其作用机制可能有以下几个方面。3.1
11、系统性炎症反应P.gingivalis 感染牙周组织可引起全身宿主反应，并可穿透KKME-专业医学搜索引擎 http:/ P.gingivalis 抗体水平升高。研究证实，P.gingivalis 抗体水平升高与冠状 As 性心脏病和颈动脉狭窄相关14。P.gingivalis 及其脂多糖等毒性产物可以不断地刺激宿主，激活炎症和免疫细胞。P.gingivalis 还可以通过产生细胞因子，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） 、白细胞介素 interleukin，IL）-1、地诺前列酮等触发炎症通路15。TNF 和IL-1 是 As 的形成、发展和斑块破裂直接相关
12、的炎症因子。另外，致炎炎症介质上调，急性期蛋白水平升高，这些炎症介质和急性期蛋白还可与各种凝血机制相互作用，也可加重 As 的危险因素，从而加重 As 病变16。长期的 P.gingivalis 感染可引起低水平的菌血症和白细胞计数上升，可影响内皮细胞的完整性、脂蛋白的代谢、凝血以及血小板功能，从而导致牙周组织溃疡面的形成和局部血管改变，进一步加重菌血症。研究发现，P.gingivalis 菌血症可以诱导正常胆固醇水平和高胆固醇水平的猪的冠状动脉和主动脉 As 的形成17。3.2 牙龈卟啉单胞菌入侵内皮细胞内皮组织由连续的单细胞分子层组成，在维持内环境的稳定中起着重要的作用，一旦内环境的稳定被
13、打破，内皮细胞功能出现障碍，最终会导致 As 的发生。在有菌毛的条件下，P.gingivalis 可以入侵主动脉内皮细胞、心脏内皮细胞、脐静脉内皮细胞和冠状动脉平滑肌细胞18。P.gingivalis 可以激活内皮细胞黏附分子的释放19，如细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1、P-选择素、E-选KKME-专业医学搜索引擎 http:/ As 的形成。P.gingivalis 还可以促进内皮细胞释放单核细胞趋化蛋白（monocytechemoattractant protein，MCP）-1 和 IL-8 等炎症细胞因子。MCP-1 可间接地促进单核细胞的趋化和迁移20，MCP-1 缺乏的小
14、鼠很少发生 As21。将内皮细胞和人外周血单核细胞共培养，P.gingivalis 可以促进 IL-8 的表达，且有累加效应22。P.gingivalis 可以黏附并且入侵内皮细胞，定植于内皮细胞的细胞质中发挥其毒性作用，可以诱导内皮细胞黏附分子和炎症细胞因子的表达，导致内皮细胞功能障碍进而促进动 As 的发生。3.3 泡沫细胞的形成巨噬细胞在 As 发生、发展的过程中起关键性作用，巨噬细胞可在动脉壁内膜摄入胆固醇，并形成 As 性斑块23。As 发生的早期病理损害是在动脉壁表面形成脂质条纹，泡沫细胞是 As 脂质条纹病损形成的早期标志24，泡沫细胞还可以影响斑块的稳定性，有潜在导致斑块破裂和
15、冠状动脉血栓形成的作用25。在 As 的发生发展中，巨噬细胞可以浸润并蓄积在动脉壁上，摄入氧化低密度脂蛋白逐渐转变为泡沫细胞。最近的研究证实，不同来源的单核细胞或巨噬细胞与低密度脂蛋白共培养时，P.gingivalis 可以促进泡沫细胞的形成，P.gingivalis 还可以促进低密度脂蛋白的氧化和聚集，加快泡沫细胞的形成26-28。另外，牙龈素同样可以促进泡沫细胞的形成29，P.gingivalis 通过静脉注射和口腔接种到 apoE（-/-）小鼠中，KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 热休克蛋白热休克蛋白（heat shock proteins，HSP）是生物在受热、低血、低氧或代谢毒物等因素刺激时细胞内迅速增加的一种蛋白质，它是一种高度保守的蛋白质，其中 HSP60 是机体受到高温或其他外界因素刺激下触发的自身免疫反应而产生的应激蛋白30。人类的HSP60 和微生物的 HSP60 在结构上高度同源，功能相似，两者可发生交叉反应（T 细胞和抗体可以识别宿主和病原体的 HSP） ，导致细胞损伤和平滑肌细胞的增殖，促
