妊娠合并血栓形成性血小板减少性紫癜

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1、1妊娠合并血栓形成性血小板减少性紫癜妊娠合并血栓形成性血小板减少性紫癜 概述： 血栓性血小板减少性紫癜(TTP)为一罕见的微血管血栓-出血综合征，其主要特征为发热、血小板减少性紫癜、微血管性溶血性贫血、中枢神经系统和肾脏受累等，称为五联征，有前 3 者称为三联征 本病病情多数凶险，死亡率高达 54%，年轻妇女稍多，且好发于育龄期，故可在妊娠期并发。治疗性流产后几天亦可发病，分娩后尤其易发生，亦有因口服避孕药 子宫切除后而发病者。有人报告同一家庭几个成员中发生 TTP，有一组病例姐妹 2 人相隔几年发病，均发生于妊娠期。1955 年 Miner 首次报道妊娠合并本病，迄今仅报道数十例伴发妊娠病例

2、。流行病学： 女性多于男性，60%的病例为女性 任何年龄均可发病，大多数在 1530 岁，以年轻成人多见。病因： TTP 的病因不明，无病因可查者称为原发性。部分病人可能与药物过敏、免疫风湿性疾病、妊娠、各种感染和遗传有关。近年报道 HIV(人类免疫缺陷病毒)感染相关的 TTP，伴有严重贫血和血小板减少及轻度肾功能不全。其病人血浆中存在 1 种或多种血小板聚集因子(PAF)，或缺乏正常血浆中存在的 PAF 抑制因子，使血小板聚集。有人在 TTP 病人血浆中分离出 vWF 巨多聚体，在体外能聚集血小板 认为 vWF 的代谢异常也可能与 TTP 的发病有关发病机制： 发病机制尚未阐明,目前认为有以

3、下几种可能(图 1)：1.小血管病变 在有明显病变的毛细血管中，电镜下可见内皮有血栓形成前病理变化，由于微循环中发生病变，故可引起微血管性红细胞溶解，后者又可加重局部的血栓形成，若病变较广泛，则可导致血小板减少。文献报道 TTP 可伴发系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性结节性动脉炎 舍格伦综合征等，这些疾病的特点都有一定程度的血管炎病变。有人发现 TTP 患者的血管内皮细胞中缺乏一种纤溶酶原激活剂，使局部纤维蛋白溶解功能发生障碍，导致小血管中血栓形成。研究证实，局部血小板激活可2能在 TTP 发病机制中起一定作用。部分 TTP 患者老化期的血浆可使其血小板聚集活性逐渐降低，因此认为患者血浆中

4、可能存在某种血小板激活因子(PAF)，也可能同时缺乏抑制血小板激活因子(PAFI)而致病。有人报告血小板的明显聚集需高分子 VWF 多聚物结合到血小板表面结构中的 GPIb，随后血浆蛋白可能是冻干人纤维蛋白原、凝血酶调节蛋白(thrombomodulin，TM)和纤连蛋白结合到GPb/a 复合物上去。目前认为，血管内皮细胞损伤是 TTP 的致病因素之一。TM 是在血管内皮细胞、胎盘合胞体滋养层和血小板的一高亲和力凝血酶受体 1991 年 Takahashi 等测定了 13 例急性 TTP 患者的 TM。结果发现，8 例患者 TM 浓度升高；合并 SLE者 TM 浓度高于无 SLE 者。TM 浓

5、度与组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和vWF：Ag 明显相关，但与血小板数无关。急性 TTP 患者无论病情是否缓解，而 TM 浓度无明显差异 作者认为，TTP 患者血管内皮细胞均有损伤，惟程度各异，TM 浓度与病变严重程度有一定关系。2.弥散性血管内凝血(DIC) 本病的主要病理变化为微循环中有散在的血栓。有人认为本病的本质是 DIC。Takahashi 等检测了 10 例急性 TTP 患者的血浆凝血酶 抗凝血酶复合物(TAT)和纤溶酶-2-抗纤溶酶复合物(PAP)。患者的TAT、PAP 值均高于正常对照。但两者之间未见相关性。5 例患者缓解后 其PAP 和 TAT 值均明显下降，但其他止 凝

6、血指标未见异常 作者认为，TTP 患者确实存在有凝血酶和纤溶酶生成增多，但多数患者无消耗性凝血现象存在。33.前列腺素(PGI2)合成减少或血浆中缺乏某些防止 PGl2 降解的因子 约 60%的TTP 患者用全血或血浆可获得缓解，若用 5%人血白蛋白治疗则恶化。研究发现患者 PGI，生成正常，但其降解速度加速，提示正常血浆中有一种能防止PGI2迅速降解的因子，它不存在于清蛋白中。此因子的半衰期为 2 周，它能延长 PGI2 的生物活性 其缺乏可致 PGI2 减少，伴发微血管血栓形成 Hensby 等(1979)报告 TTP 患者血浆中 6 酮-PGFI 减少 进一步证明这一学说 有人认为本病为

7、血管内皮缺乏促进 PGl2 形成的物质而致病，使用双嘧达莫可促进其形成而起治疗作用。亦有人报告以凝集的血小板中释放出来的 -TG 能进一步阻止PGI2 合成。4.免疫学说 有人认为，TTP 患者的血管病变系免疫损伤所致 资料表明 TTP血清中的 IgG 可使内皮细胞杀死率达 70%，而对照组仅 16.8%。Bums 将 3 例TTP 患者血清提纯的 IgG 与培养的人脐静脉内皮细胞一起孵育，免疫荧光法证实内皮细胞表面有 IgG 抗体结合。这种特异性抗体能引起内皮细胞进行性溶解，血管内皮细胞损伤可致 PGI2 形成低下，纤溶酶原激活剂降低，最后导致微血栓形成。有的报道指出，TTP 的血小板表面相

8、关免疫球蛋白(PAIgG)增高，治疗好转时降低。血小板表面附有 IgG 时易被单核巨噬细胞系统破坏，致使血循环中血小板数减少。临床表现： 起病往往急骤 典型病例有发热、乏力 虚弱，少数起病较缓慢，有肌肉和关节痛前驱症状，以后迅速出现其他症状。亦有以胸膜炎、雷诺现象、妇女阴道流血为最初主诉 HIV 感染者 1/2 病人无症状 患者发热占 75% 神经系统症状占40%，头痛占 61%。典型的临床表现主要有下列特点。1.血小板减少引起出血 以皮肤黏膜为主，表现为瘀点 瘀斑或紫癜、鼻出血、视网膜出血、生殖泌尿道和胃肠出血，严重者颅内出血。主要是因为微血管内血栓形成过程中消耗了大量的血小板所致。2.微血

9、管病性溶血性贫血 主要是因血流经过病变血管时(特别是小动脉)，红细胞受到机械性损伤及破坏而引起不同程度的贫血。正常红细胞用 51Cr 标记后在4TTP 患者循环内半寿期仅 3 天(正常 2526 天)。约 1/2 的病例出现黄疸，间接胆红素升高，20%有肝脾大 少数情况下有雷诺现象3.神经精神症状 其严重程度决定本病的预后有人报告 168 例中有 151 例出现神经系统症状，占 90%，其症状特点为变化不定，初期为一过性，50%可改善，可反复发作。患者可有不同程度的意识紊乱 30%有头痛和(或)失语 说话不清、眩晕、惊厥、痉挛、感觉异常、视力障碍、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、谵妄、嗜睡、昏迷

10、、脑神经麻痹 45%有轻瘫 有时有偏瘫，可于数小时内恢复4.肾脏症状 表现为蛋白尿、镜下血尿和管型尿，但肉眼血尿不常见。40%80%有轻度氮质血症，肌酐清除率下降，这与肾脏血管广泛受累有关。重者可发生急性肾衰。5.发热 不同病期均可发热，常达 3840.5。其原因不明，可能与下列因素有关：(1)继发感染，但血培养结果阴性(2)下丘脑体温调节功能紊乱(3)组织坏死(4)溶血产物的释放。(5)抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损，并释放出内源性致热源。6.其他 心肌多灶性出血性坏死，心肌有微血栓形成，并可发生心衰或猝死。心电图示复极异常或各种心律失常。亦有报告出现肺功能不全，有的出现腹痛肝脾大，少数

11、有淋巴结轻度肿大 各种类型的皮疹、恶性高血压、皮肤和皮下组织有广泛性坏死、动脉周围炎以及无丙种球蛋白血症等。并发症： 目前暂无相关资料诊断： 多数学者认为根据三联征(微血管病性贫血、血小板减少和精神神经症状)即可5诊断 TTP。但也有认为必需具备五联征(加发热及肾脏损害)才能诊断。Cutterman 等的诊断标准如下：1.主要表现(1)溶血性贫血，末梢血片可见红细胞碎片和异形红细胞。(2)血小板计数100109/L。2.次要表现 (1)发热，体温超过 38.3。(2)特征性神经系统症状。(3)肾脏损害 包括血肌酐177mol/L 和(或)尿常规检查发现血尿、蛋白尿、管型尿。若有 2 个主要表现

12、加上任何一个次要表现 诊断即可成立鉴别诊断： 1.弥散性血管内凝血(DIC) 该病患者没有严重的溶血性贫血和一过性多变性的神经精神症状，却有严重出血、血小板减少、凝血因子减少 继发性纤维蛋白溶解的证据 蛋白 C 测定明显降低 组织因子抗原明显增高 TTP 血小板减少外，有破碎红细胞，凝血因子一般并不减少，蛋白 C 测定正常，FDP 不增高或轻度增高 3P 阴性，组织因子抗原轻度下降，治疗后 1 个月不明显升高 而其抑制物(TFPI)明显升高 但有时 TTP 和 DIC 的鉴别较困难(表 1)。62.Evans 综合征 自身免疫性溶血性贫血伴免疫性血小板减少性紫癜，可有肾功能损害的表现，Coom

13、bs 试验阳性，无畸形和破碎红细胞，无神经症状。3.系统性红斑狼疮(SLE) 有关节症状、肾损害、神经症状，并有溶血性贫血、皮肤损害，LE 细胞阳性，外周血中无畸形和碎裂红细胞。4.溶血尿毒症综合征(HUS) 目前倾向于 TTP 和 HUS 是同一疾病的 2 种不同临床表现，是一种多基因性疾病，并属于血栓性微血管病(TMA)。HUS 的病变以肾脏损害为主，大多数为 4 岁以下幼儿，成人偶见 发病时常有上呼吸道感染症状和消化道症状，以急性肾功能衰竭的表现最为突出，除微血管病性溶血及血小板减少外，一般无精神症状(表 2)。治疗： 以往认为 TTP 是一种严重的疾病，病死率较高。近年来由于治疗方法的

14、进步7其存活率可达 60%75% 由于 TTP 可能是多种病因引起，故应针对不同病情进行治疗 如抗感染 抗休克治疗等。1.糖皮质激素 单独使用者不多 一般开始用泼尼松 6080mg/d，必要时增至100200mg/d。不能口服者亦可用相应剂量的氢化可的松或甲基强的松龙 对急性原发性 TTP 的治疗意见不统一 激素可能加重血小板血栓的形成。亦有人认为单用激素者只有 11%有效 应与其他方法合用才能有较高的疗效2.免疫抑制剂 特别对 PAIgG 增高者，常用长春新碱。近年有人报告长春新碱应考虑为本病的最初治疗 有效率占 2/3。Pallavicini 等(1994)提出 TTP 患者血浆置换和药物

15、常规治疗无效时，长春新碱是一种有前途的药物，静注每周2mg，开始治疗后的第 2450 天 长春新碱总量达 614mg 可完全缓解。暴发性或进展性可用丝裂霉素、环孢素和顺铂等药物进行治疗 孕妇不宜用。3.肝素 TTP 很少有 DIC 变化，故用肝素无益，且用肝素后可并发血小板减少性紫癜4.抗血小板聚集剂 可用吲哚美辛 阿司匹林(6002400mg/d)、双嘧达莫(潘生丁)(200600mg/d) 右旋糖酐-40(500ml，2 次/d，共 14 天)。有人认为至少部分患者抗血小板药物对 TTP 初次缓解和维持缓解起重要作用。因此，抗血小板药在综合治疗中起辅助作用，取得缓解后可作为维持治疗，疗程需

16、长达 618 个月 停药过早易复发。单用时疗效较差 常与糖皮质激素合用。近年来介绍应用 PGI2 治疗本病，但此激素半衰期很短，故必须维持静滴，且仅适用急性病例，剂量为 400mg，5 次/d，或 800mg 每 8 小时 1 次 孕妇不宜用。5.脾切除 目前意见仍不统一。多数人认为不宜单独行脾切除治疗本病，若病程 7 天内不能改善临床和生化表现，应及早应用。孕妇慎用。6.输注血浆疗法 有人报道单纯输血浆 29 例 TTP 中 17 例完全缓解，适用于慢性型或复发型，但须注意心血管负荷过重；当严重肾功能衰竭时 可与血液透析联合应用。上海瑞金医院曾见一例男性 43 岁 TTP 患者 输血浆为主要疗法共输 2200ml 昏迷 20 天后抢救成功，恢复健康。7.血浆置换疗法 自 1976 年开始采用本法治疗 TTP 后疗效迅速提高 达67%84%，使 TTP 预后大为改观。当 PAIgG 不增高或经用大剂量激素无效的8重症患者可考虑本法，特别适用于有心功能不全者。注意不宜用冷沉淀物作为血浆交换，以