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1、 AZD9291AZD9291 是 AstraZeneca 研发的第三代 EGFR 抑制剂，能够克服 T790M 耐药 突变。II 期试验（NCT01802632）入组了 199 例非小细胞肺癌耐药患者，其中 132 例确定 T790M 耐药突变。所有患者总应答率为 51%，T790M 阳性患者应答率 为 64%，T790M 阴性患者应答率为 23%，T790M 阳性患者疾病控制率为 96%。AZD9291 目前的进度貌似已经超过 Clovis Oncology 的 CO-1686，并且已经 拿到 FDA 突破性药物资格，AstraZeneca 自估年销售峰值 30 亿美元。Sonidegib
2、Sonidegib 是 Novartis 研发的 Hedgehog 信号通路抑制剂，II 期试验 （NCT01327053）入组了 194 例晚期基底细胞癌患者和 36 例转移性基底细胞癌患 者。Sonidegib 治疗晚期基底细胞癌的应答率、疾病控制率分别为 47.0%、90.9%，中位持续应答时间为 3.9 个月；Sonidegib 治疗晚期基底细胞癌 的应答率、疾病控制率分别为 15.4%、92.3%，中位持续应答时间为 4.6 个月。 Sonidegib 与 vismodegib 作用于同一靶点，预计年销售峰值 5 亿美元左右。LenvatinibLenvatinib 是 Eisai
3、研发的 VEGFR/FGFR/PDGFR/RET/KIT 抑制剂，II 期试 验（NCT01529112）入组了 135 例二线治疗失败的非小细胞肺癌患者。Lenvatinib 组与安慰剂组应答率分别为 10.1%、2.2%，疾病控制率分别为 42.7%、19.6%，中 位 PFS 分别为 20.9 周、7.9 周，OS 分别为 38.4 周、24.1 周。Lenvatinib 是 作为三线药物用于无药可治的患者，III 期如果能够复制这一结果，有望构筑化疗、 EGFR 靶向疗法之后的新防线。ABT-199ABT-199 是 AbbVie 研发的 Bcl-2 抑制剂，I 期试验（NCT0132
4、8626）入组了 84 例复发型 / 难治型 CLL/SLL 患者和 44 例复发型 / 难治型非霍奇金淋巴瘤患 者。ABT-199 治疗 CLL/SLL 的应答率为 79%（完全应答率为 22%），中位持续应 答时间为 20.5 个月；ABT-199 治疗非霍奇金淋巴瘤的应答率为 48%（完全应答率 为 7.5%）。ABT-199 的疗效能够与 obinutuzumab、idelalisib、ibrutinib 匹敌， 有望成为第一个上市的 Bcl-2 抑制剂。SAR3419SAR3419 是 Sanofi/ImmunoGen 共同开发的抗体偶联药物，由 anti-CD19 单 抗和细胞毒药
5、物 maytansinoid 连接而成。II 期试验（NCT01472887）入组了 41 例复发型 / 难治型弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者，应答率为 43.9%（完全应答率为 12.2%）。SAR3419 还用于治疗 B-ALL。阿帕替尼阿帕替尼是恒瑞医药研发的 VEGFR-2 抑制剂，ASCO2014 公布了该药治疗胃癌 的 III 期试验结果和治疗肝细胞癌的 II 期试验结果。胃癌 III 期试验 （NCT01512745）入组了 270 例患者，按 2:1 分成阿帕替尼组、安慰剂组，应答 率分别为 2.84%、0.00%，中位 PFS 分别为 78 天、53 天（HR=0.44, P0
6、.0001）， 中位 OS 分别为 195 天、140 天（HR=0.71, p0.016）。肝癌 II 期试验（NCT01192971）入组了 121 例患者，分成 850 mg 组和 750 mg 组，疾病缓解率分别为 48.57%、37.25%，中位 TTP 分别为 4.2 个月、3.3 个 月，中位 OS 分别为 9.7 个月、9.8 个月。胃癌 III 期数据不如 II 期，II 期 报道的应答率是 6.38%，中位 OS 是 4.83 个月 vs 2.50 个月，III 期数据与索 拉非尼 + 奥沙利铂的 II 期数据相似（Invest New Drugs. 2013, 31, 1
7、573-1579.）。 肝癌 II 期数据乐观，索拉非尼的中位 OS 为 10.7 个月，中位 TTP 为 5.5 个月， 阿帕替尼与索拉非尼相当。MM-121MM-121 是 Sanofi 以 6.3 亿美元从 Merrimack Pharmaceuticals 买入的 anti-HER3 单抗，II 期试验（NCT01447706）入组了 223 例铂类药物耐药型 / 难 治型卵巢癌患者，按 2:1 分成 MM-121+ 紫杉醇组和紫杉醇组。总患者中位 PFS 分别为 3.75 个月、3.68 个月（HR=1.03），biomarker 阳性患者 HR=0.37，biomarker 阴性患
8、者 HR=1.54。虽然对于总患者群未能显着延长 PFS， 但 biomarker 阳性患者有临床获益的可能，biomarker 阳性占总患者的 34%。LurbinectedinLurbinectedin(PM01183) 是西班牙 PharmaMar 研发的海鞘素衍生物，能够与 DNA 的小沟共价结合。II 期试验入组了 81 例铂类药物耐药型 / 难治型卵巢癌患 者，分成 PM01183 组和拓扑替康组。疾病控制率分别为 71%、52%，PFS 分别为 3.9个月、2.0 个月（p=0.003），OS 分别为 10.6 个月、5.7 个月（p=0.029）。CRLX101 (Abstra
9、ct#5581)CRLX101 是 Cerulean Pharma 的 lead candidate，将喜树碱通过共价键缀合到环糊精 - 聚乙二醇共聚物，然后自组装成 纳米粒。II 期试验（NCT01652079）已入组 30 例复发型卵巢癌患者，治疗后中位 PFS 为 161 天，6 例患者 PFS 大于 6 个月。19 例铂类药物耐药型患者中，3 例 实现部分应答，14 例实现肿瘤缩小。MK-2206 (Abstract#8015)MK-2206 是 NCI 研究的一种 AKT 抑制剂，II 期试 验（NCT01294306）入组了 80 例厄洛替尼治疗后疾病进展的患者。联用 MK- 22
10、06、厄洛替尼治疗后，EGFR 突变型、野生型患者应答率分别为 9%、3%，疾病控 制率分别为 39%、47%，中位 PFS 分别为 4.4 个月、4.6 个月。总的来说 MK- 2206 是可能带来临床获益的，但对于 T790M 突变产生的耐药性，使用第三代 EGFR 抑制剂可能更好。沃利替尼沃利替尼（HMP504/AZD6094）是 AstraZeneca 从上海和记黄埔医药买入的 c- Met 抑制剂，I 期试验（NCT01773018）入组了 32 例晚期实体瘤患者。6 例乳头 状肾细胞癌患者中，3 例实现部分应答，另有 1 例肿瘤缩小 27% 仍在继续治疗。 c-Met 抑制剂的研发
11、屡屡受挫，一直未找到合适的适应症， onartuzumab+erlotinib 治疗非小细胞肺癌（Abstract#8000）、tivantinib 治疗 三阴性乳腺癌（Abstract#1106）都失败了，乳头状肾细胞癌或许是个转机。安卓健靶向治疗已经成为恶性肿瘤临床中常见的药物治疗方法。肿瘤的靶向药物针对 不同的靶点进行分类，在非小细胞肺癌中，主要驱动基因包括 KRAS、EGFR、EML4_ALK、BRAF等。以EGFR抑制剂为代表的多数靶向药物已经广泛应 用于临床，遗憾的是，在恶性肿瘤驱动基因中占比非常重的KRAS基因至今没有上市 药物。安卓健作为目前唯一在FDA进行II期临床的在研RA
12、S基因抑制剂，成为恶性肿瘤 靶向药物领域的潜力股。除肺癌外，胰腺癌、结直肠癌、肝癌等多种恶性肿瘤中都 存在RAS基因突变，并且突变比率都非常高。RAS基因突变是一个不良预后因素，且 目前RAS突变患者没有标准治疗方案，安卓健将是这部分患者首选靶向治疗方案。ONO-4059ONO-4059 是日本 Ono Pharma 研发的 BTK 抑制剂，I 期试验 （NCT01659255）入组了 13 例 non-GCB-DLBCL 患者，所有患者之前均接受过利妥昔单抗的治疗。目前已得到 8 例患者的数据，其中 6 例产生部分应答，另外 2 两例疾病进展。ONO-4059 是继 ibrutinib 之后
13、又一个 BTK 抑制剂，有望成为白 血病、淋巴瘤患者的新选择。AlisertibAlisertib (MLN8237) 是 Millennium Pharma 研发的 Aurora A 激酶抑制剂， II 期试验（NCT01466881）入组了 42 例外周 T 细胞淋巴瘤。结果观察到 2 例完 全应答，7 例部分应答，应答率为 24%。目前 Alisertib 已经进入 III 期开发， 还用于卵巢癌和小细胞肺癌。SAR650984SAR650984 是 Sanofi 研发的 anti-CD38 单抗，I 期试验（NCT01084252）入 组了 35 例复发型 / 难治型多发性骨髓瘤患者，
14、之间接受过 IMiD、蛋白酶体抑制 剂的治疗。试验观察到 2 例完全应答，6 例部分应答，应答率为 24%。Sanofi 还 开展了 SAR650984 联合来那度胺、地塞米松的 Ib 期试验（NCT01749969），应答 率达到 58%。Anti-CD38 单抗治疗多发性骨髓瘤的效果非常不错，J&J 以 11 亿美 元从 Genmab 买入的 daratumumab 已获得 FDA 突破性药物资格。MEK162MEK162 是 Novartis 研发的 MEK 抑制剂，一项 Ib/II 期试验 （NCT01719380）中入组了 14 例 NRAS 突变型黑素瘤患者，联合 CDK4/6 抑
15、制剂 LEE011 治疗后，6 例患者实现部分应答。另一项 Ib 期试验中入组了 58 例晚期 实体瘤患者，联合 PI3K 抑制剂 BYL719 治疗后，3/4 例 KRAS 突变型卵巢癌患者 实现部分应答。免疫疗法ASCO2013 报道了 nivolumab、ipilimumab、MK-3475、MPDL3280A 等几个癌症 免疫疗法分子对恶性黑素瘤的临床结果，ASCO2014 增加了 MEDI4736、MSB0010718C、CDX-1127、ARGX-110、INCB024360、NLG-919、PF- 05082566 等分子及 CAR-T 细胞疗法，适应症扩展到了非小细胞肺癌、肾细
16、胞癌、 膀胱癌等多种实体瘤。目前 ipilimumab 已上市，MK-3475、nivolumab 都获得了 FDA 突破性药物资 格，MK-3475 已经准备申报上市。MK-3475、nivolumab 治疗黑素瘤的大规模临床结果都要到会议当天才公布。1、NivolumabNivolumab 是 Bristol-Myers Squibb 研发的 anti-PD1 单抗，其中一项 I 期试验（NCT01454102）入组了 20 例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者。客观应 答率为 30%，中位 PFS 为 29.6 个月，对于 9 例 PDL1 阳性患者，客观应答率为 67%，对于 6 例 PDL1 阴性患者，无一例实现应答，中位 PFS 为 23.1 个月。一项 Ib 期试验（NCT00730639）入组了 129 例之前接受过治疗的晚期非小细 胞肺癌患者，54% 的患者之前接受过 3 种以上疗法。3 mg/kg 剂量下中位 OS 为 14.9 个月，1 年、2 年生存率分别为 56%、45%，客观应答率为 17%，持续应答时 间为 17
