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1、七、神经生长因子七、神经生长因子（一）（一） 、基本作用：、基本作用：1.1. 阻止成年神经元损伤后的神经元死亡阻止成年神经元损伤后的神经元死亡2.2. 调节突触可塑性与递质传递调节突触可塑性与递质传递3.3. 阻止神经变性阻止神经变性, ,疾病发展进程疾病发展进程4.4. 刺激轴突生长刺激轴突生长, ,神经再生神经再生5.5. 促进神经细胞存活促进神经细胞存活, ,生长生长, ,分化分化（二）（二） 、确定营养因子的标准、确定营养因子的标准: :1.1. 维持神经原存活维持神经原存活, ,促进神经原生长促进神经原生长, ,调节正常发育中神经元自然死亡调节正常发育中神经元自然死亡2.2. 由神
2、经元支配的靶组织由神经元支配的靶组织 胶质细胞分泌胶质细胞分泌, ,神经元上有受体神经元上有受体3.3. 是一种蛋白质或多肽是一种蛋白质或多肽4.4. 对神经元作用具有神经元类群的特异性对神经元作用具有神经元类群的特异性5.5. 靶组织中含量很多靶组织中含量很多（三）（三） 、神经营养因子的种类、神经营养因子的种类: :1.1. 按来源按来源: :a. 脑源性神经营养因子 BDNFb. 胶质细胞源性神经营养因子 GDNFc. 睫状神经营养因子 CNTFd. 成纤维细胞生长因子 FGFe. 胰岛素样生长因子 IGFf. 表皮生长因子 EGF2.2. 按功能按功能: :a. 神经元营养因子 (ne
3、uronotrophic factor)b. 促神经突起因子 (neuritepromoting factor)c. 神经突起生长抑制因子 (neutite growth inhibitor)3.3. 按化学结构按化学结构: :a. 神经营养素家族:NGF; BDNF; NT-3,4,5,6,7b. 细胞因子类生长因子: 白血病抑制因子(LIF); CNTFc. 成纤维细胞生长因子:FGF1; FGF2d.d. 胰岛素样生长因子: IGF1; IGF2e. 转化因子超家族: GDNFf. 表皮生长因子家族: EGF4.4. NGF:NGF: 5050 年代由年代由 Levi-Montalcin
4、iLevi-Montalcini 最早发现的一种最早发现的一种, , 2a,2a, B,B, 2r2r 5 5 聚体聚体, , B B 是活是活性单位性单位, , 19831983 年基因被克隆年基因被克隆, ,并定位于人类并定位于人类 1 1 号染色体短臂上号染色体短臂上5.5. BDNF:BDNF: 19821982 年由猪脑提取年由猪脑提取,1989,1989 年基因被克隆年基因被克隆,NGF,NGF 与与 BDNF50%BDNF50%碱基同源碱基同源, ,特异与特异与重叠说明相同而又各自发挥特殊功能重叠说明相同而又各自发挥特殊功能. .6.6. 19901990 年以后年以后, ,陆续
5、发现陆续发现 NT-3,7NT-3,7（四（四) )、受体、受体: :a. 肿瘤坏死因子 a(TNF-a)受体家族成员-P75 无特异性b. 酪氨酸激酶受体家族成员TrK A; B, C 特异性（五）（五） 、两类受体相互作用、两类受体相互作用: :a. P75 可提高 NT 与 TrKA 的亲和力,使 NGF 在较低浓度也能产生作用b. P75 还可增强 TrK 对不同营养素配体的识别能力（六）（六） 、受体的转换、受体的转换: :a. 发育死亡期存活下来的神经元,营养素受体可出现上调/下调b. TrKA 下调时,GDNF 受体就下调.( (七七) )、作用、作用1.1. 在外周神经的作用在
6、外周神经的作用a. 外周神经元存活,发育b. 控制神经元分化和突触功能2.2. 中枢作用中枢作用a. 神经元存活b. 控制和调节神经元数量c. 调节神经元分化,轴突导向,突触功能3.3. 在神经损伤修复中的作用在神经损伤修复中的作用a. NGF 能阻断损伤后基底前脑 Ach 能神经元退化,治疗早痴b. 啮齿类纹状体损伤,NGF 能减少 Ach, NA 能神经元退化,治疗 Huntington 病c. 慢性脊髓损伤,移植分泌 NGF 的工程细胞,能诱导感觉神经元轴突向中枢生长,投射d. BDNF mRNA 在海马,皮质,下丘脑,脑干及小脑表达， BDNF 能挽救运动神经元NT-4,5 能改善运动
7、神经元的功能; 减少脊髓损伤引起的脑干神经元丢失（八）（八） 、调节神经发育、调节神经发育1.1. NGFNGFTrKTrK 数分钟基因转录增加;合成递质的酶活性增强;突起生长与此相关的还有 FGF；2.2. EGFEGF 控制有丝分裂,影响神经元发育；BDNFBDNF 促进运动神经元和 DA 神经元存活；3.3. CNTF/GDNFCNTF/GDNF 促进神经元成活；IGF-1 能刺激轴芽生长；4.4. 神经元黏附分子神经元黏附分子: :影响神经元迁移路径,突起长出路径,提供生长锥去向信号特定环境信号神经元反应信号转导基因表达多种调节因子神经生长,发育,成活,功能调节（九）（九） 、神经元死
8、亡、神经元死亡在神经发育的过程中,2/3 的神经原在走向特异神经元的过程中死亡程序性死亡(programed cell death,PCD) 或凋亡(apoptosis)；存活的神经元只所以能存活,依赖于突触前后神经元释放的营养因子; 靶组织; 传入神经调节（十）（十） 、成纤维细胞生长因子、成纤维细胞生长因子(17(17 个个) )1.1. FGFFGF 通过酪氨酸激酶受体调节2. FGF-1/2FGF-1/2 是胶质细胞促有丝分裂剂或分化因子3.3. FGF-1FGF-1 能减少海马缺血后的神经元损伤4.4. FGF-2FGF-2 能保护损伤致前脑 Ach 能神经元变性；阻止正常衰老和 A
9、lzheimer 病神经元的变性5. FGFFGF 能作为潜能神经干细胞的强效分子,使多能干细胞分化成胶质细胞或神经元,在细胞替代治疗中具有重要意义（十一）（十一） 、细胞因子类生长因子、细胞因子类生长因子-LIF/CNTF-LIF/CNTF1.1. CNTF:CNTF:保护运动神经元,防止变性,改善其功能；治疗肌萎缩,(防止运动神经元疾患)。2.2. LIF:LIF: 上调 NT-3,促进轴突生长（十二）（十二） 、胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子1.1. 发育期发育期 IGF-1IGF-1 的的 mRNAmRNA 在神经系统广泛表达在神经系统广泛表达2.2. 神经挤压损伤后神经挤压损伤后
10、, ,神经膜细胞中神经膜细胞中 IGF-1IGF-1 增加增加, ,注射注射 IGF-1,2IGF-1,2 能使运动神经元生长能使运动神经元生长, ,感觉神经敏感性提高感觉神经敏感性提高3.3. IGF-1IGF-1 对对 AlzheimerAlzheimer 病人生命的延长和症状的缓解有一定作用；促进感觉和交感病人生命的延长和症状的缓解有一定作用；促进感觉和交感神经元存活和轴突延伸神经元存活和轴突延伸, ,刺激内耳上皮细胞发育转化因子刺激内耳上皮细胞发育转化因子 B B 超家族超家族:GDNF,:GDNF, TGF-TGF-B(B(转化生长因子转化生长因子),neurturin,persep
11、hin,BMPs(),neurturin,persephin,BMPs(骨成形蛋白骨成形蛋白) )4.4. GDNFGDNF 是是 DADA 神经元存活因子神经元存活因子, ,可改善灵长类帕金森病症状；能保护缺血损伤的皮可改善灵长类帕金森病症状；能保护缺血损伤的皮质质, ,蓝斑蓝斑, ,基底前脑基底前脑, ,视网膜等神经元视网膜等神经元5.5. BMPsBMPs 参与胚胎神经发育与细胞分化；参与胚胎神经发育与细胞分化； BMPsBMPs 是通过激活丝是通过激活丝/ /苏氨酸激酶受体传导苏氨酸激酶受体传导信号信号a.抑制原肠胚形成期的神经外胚层的形成b.在神经管发育阶段,促进背侧和中间细胞分化c
12、.在发育晚期,抑制腹侧区祖细胞分化为神经元和少突胶质细胞;促进星形胶质细胞分化; 促进非腹侧区祖细胞分化和存活（十三）（十三） 、表皮生长因子家族、表皮生长因子家族: : EGF,EGF,转化因子转化因子-a(TGF-a),neuregulin-a(TGF-a),neuregulin1.1. EGFEGF 是第一个发现能促进成体哺乳动物 CNS 神经祖细胞生长的分子2.2. NeuregulinNeuregulin 家族中的 GGF(glial growth factor)能够调节神经-肌肉接头处神经膜细胞的存活和有丝分裂3.3. 神经元和胶质细胞神经元和胶质细胞相互作用;促进发育中的神经-肌肉接头 Ach 受体和钠离子通道合成的增加4.4. 神经营养因子神经营养因子是一种十分有前途的生物分子,具有治疗神经损伤和多种神经疾病的潜力.提高神经营养因子治疗靶细胞作用的特异性是关键,因为其受体广泛存在.定向.有效.可行的给药途径的确立,是决定神经营养因子能否成功用于治疗的神经损伤和退变的关键.神经营养因子产生的时间.地点.数量是其能否发挥有效的作用之关键谁?通过什么途径与环节?调节神经营养因子更应引起人们的关注。
