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1、北京中警蕖大掣B E I J I N GU N I V E R S I T YO FC H I N E S EM E D I C I N E 硕士学位论文题目：平消胶囊联合化疗对晚期胃肠道癌减毒增效的临床研究和实验研究专业研究方向论文作者导师中西医结合临床中医药配合化疗减毒增效李学李佩文教授二o o 五年六月中文摘耍平消胶囊联合化疗对晚期胃肠道癌减毒增效的临床与实验研究硕士研究生导师李学李佩文教授中文摘要目前恶性肿瘤己成为常见病、多发病，其发病率逐年呈上升趋势，已成为严重危 害人民身体健康的杀手之一。部分肿瘤患者经一段时间的抗肿瘤治疗后肿瘤出现转移 或在确诊时就己出现肿瘤转移，进入肿瘤晚期。临
2、床上发现6 0 以上恶性肿瘤患者在 初次诊断时已发生了转移。由于患者的身体状况差、病期太晚等诸多因素的影响，使 f 临床疗效受到极大的影响。随着医学生物学的快速发展，通过对转移性癌细胞的分子 遗传学基础研究以及对血管声皮细胞生长因子及其受体的大量研究，进一步认识到癌 细胞转移的基因调控及肿瘤血管生成机制，加深了对恶性肿瘤细胞发生转移过程本质 的了解，同时对临床上治疗痘转移具有重要意义。中医药抗肿瘤转移的研究是一项新的课题。 虽然手术后的化疗能最大可能地杀灭人体内敏感的残留癌细胞，但仍有相当部分 瘤细胞对化疗并不敏感或已产生耐药性，因此人体内会残存部分癌细胞，化疗已难以 杀灭，成为转移、复发的根
3、源。若采用中药配合化疗则可在抗肿瘤方面起协同作用， 提高临床疗效，尤其对那些病属晚期、体质较差对化疗耐受力较低的肿瘤患者来说， 综合治疗可取得较满意的疗效。中药既能扶正以增强免疫力，又能祛邪以杀灭癌细胞， 还能活血以改善血液状态，弼化疗起减毒增敏作用。 平消胶囊是一种纯中药拶：癌制剂，经大量临床实践证明具有活血化瘀、散结止痛、 扶币祛邪的功能，对肿瘤具雨一定的缓解症状、缩小瘤体、抑制肿瘤生长，提高机体 免疫功能的作用。抗瘤谱较广，对肺癌、乳腺癌、鼻咽癌等都有一定疗效。平消胶囊 为第一个进入国家医疗保险E j 录的A 类药物，但原为地方标准，诸多研究未做，基础 不足。为进一步观察该药对雕- 、肺
4、转移癌患者减轻临床症状、提高生存质量的疗效， 本临床研究应用平消胶囊联舍化疗对临床上常见的胃肠道癌患者合并有肝、肺转移者进行临床疗效观察。 本临床研究采用随机数字表随机分组、前瞻性设计方法，将2 0 0 3 年1 月至2 0 0 4 年1 2 月门诊或住院的晚期胃扬道癌患者合并有肝或肺转移者有明确的细胞学或病理 组织学诊断( 均有明确的影像学诊断) 分为治疗组( 化疗十平消胶囊) 和对照组( 单 纯化疗) 各6 0 例，以期观察、F 消胶囊联合化疗对化疗减毒增效作用、中医J 临床症状 的改善以及对患者免疫功能的影响。平消胶囊联合化疗对晚期胃肠道癌减毒增效的临床与实验研究观察结果表明，平消胶囊对
5、j 。上述恶性肿瘤台并肺、肝转移的患者，具有减轻临床症 状，尤其配合化疗( 治疗组) 可明显改善神疲乏力、面色萎黄、纳少、腹胀、胸闷气 短、自汗盗汗等症状( P O 0 5 ) ，两组治疗前后临床症状变化及甲胎蛋白变化 有差异f P 0 0 5 ) ，但治疗组甲胎蛋白数值持续下降的平均时间较对照组长，经统计学 分析有差异( P 0 ，0 5 ) ，但前组的生存质量明显提高，且 毒副反应较少而轻微f l0 | 。范英杰等治疗晚期贲门癌应用平消胶囊联合放疗5 6 例 ( 治疗组) 与6 1 例单用放疗( 对照组) 比较得出结论：平消胶囊对放射敏感性 相对较差的肿瘤在其接受放疗期间有增敏效应，同时对
6、缩小肿瘤及降低放疗毒副2趟照盎丛盒丝痘型晚趔邕题遵擅越壹擅煎的l 瞄座当塞熊迎宜作用疗效显著，经统计学分析有显著差异( P 0 0 5 。治疗组放疗后s I L 一2 R 含量明显低于放疗前，P O ，0 5 ) ，如表l 所示。表1中医症候治疗前后变化3 2 垩些筮塞邀佥丝痘过堕必直胚道遭域至增敦曲蝤逑当实熊皿瘟症候组别 神疲乏力治疗组对照组 面色萎黄治疗组对照组 纳少治疗组对照组腹胀治疗组 对照组出血治疗组对照组 自汗盗汗治疗组 对照组 胸闷气短治疗组 对照组 咯痰带血治疗组 对照组 恶心呕吐治疗组对照组腹泻治疗组对照组口干口渴治疗组对照组 五心烦热治疗组对照组胸痛治疗组 对照组 肝区疼痛
7、治疗组对照组R i d i t 检验：+ P O 0 52 转移瘤体大小的变化：治疗组和对照组的肿瘤稳定率分别为7 0 0 0 和4 8 3 3 ，经X 2 检验两组问极显著有差异，R i d i t 检验P 0 0 54 生存质量和体重：治疗组( 化疗十平消胶囊) 能明显改善、维持肿瘤患者的 生存质量和体重，R i d i t 检验P 0 0 5表6C A l 9 9 平均值的变化+ P 0 0 55 不良反应：W H O 药物毒性反应分度标准( 血象、肝肾功能、心功能) ：两组有 一定的毒副作用，治疗组( 化疗十平消胶囊) 在治疗后患者的W B C 、粒C 、G P T 及G O T 均有
8、明显的变化，与对照组( 单用化疗) 相比较有显著性差异( R i d i t 检验P O 0 5 ，没有统计学意义。如表7 所示。表7药物毒性反应临抹_ _ 】| ：究R i d i t 检验：+ P O 0 5讨论癌转移是指癌瘤由原发部位通过各种途径播散到远处器官的过程。恶性肿瘤细胞发生转移是其最本质的特点【I l 。临床上发现6 0 以上恶性肿瘤患者在初次诊断时 已发生了转移。就病种而言，约7 0 f l r i 癌患者，3 0 大肠癌患者，5 0 乳腺癌患者在初诊时已有发现转移灶| 2J 。随着医学生物学的快速发展，通过对转移性癌细胞的 分子遗传学基础研究以及对血管内皮细胞生长因子及其受
9、体的大量研究，进一步认 识到癌细胞转移的基因调控及肿瘤血管生成机制，加深了对恶性肿瘤细胞发生转移 过程本质的了解，同时对临床上治疗癌转移具有重要意义。中医药抗肿瘤转移的研 究是一项新的课题。一、中医对肿瘤转移的认识在浩瀚的中医古籍中，祖国医学对肿瘤的转移有类似的文献记载，对其病因病 机及治疗与预防等方面都有论述。如灵枢百病始生篇云：“留而不去， 传舍于胃肠之，募原之洲，留着于脉，稽留而不去，息而成积。留而不去，息而成 积，或著丝络，或著输脉，或著于伏冲之脉，或著于膂筋，或著于胃肠之募原，上 连于缓盘，邪充淫溢，不可胜论”DJ 。留即瘤，此为古代中医学对肿瘤转移的最早 记载。医宗金鉴外科心法要诀
10、失荣证：“生于耳之前后及肩项，其证初起，3 6 士，篮股囊丛佥丝痘型喧坦胃脑道瘗越垂擅夔的蝤压皇塞墼盟窥状如痰核，推之不动，坚硬如石，皮色如常，H 渐长大闩久难愈，形色渐衰，肌肉削瘦”【4 J 。失荣类似现代医学所指肿瘤转移而引起的锁骨上淋巴结肿大，提示 病情较重，预后差。古代医家均认为转移的发生为正气内虚，邪毒内蕴为本，并感六淫或内伤七情或饮食劳倦诱发。究其病机可归结为F 虚邪实，丁F 不抑邪。张景岳在其景岳全书中指出：“。肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病” 5 1 。此处积 聚，不单指原发癌瘤，也包括了继发的转移瘤。因此F 虚为肿瘤发生、发展及转移的重要因素。医林改错云：“结块者，必有形
11、之血也”【6 】。丹溪云：“J 、L 人上、 中、下有块者，多是痰”【_ J 。医宗会鉴痈疽总论：“痈疽原是火毒生，经络阻 寒气血凝”1 8 o 儒门事亲0 ：“忧思郁怒，气机不和，R 久成积”f 4 J 。由此可见气 滞、血瘀、痰凝、毒聚为肿瘤发生及转移的基本病理变化。二、肿瘤转移的基本过程，相关因素及治疗策略肿瘤转移包括肿瘤细胞的脱离、转运和生长三个主要环节，涉及到几个复杂而 有序的过程：肿瘤细胞脱离原发瘤体，粘附侵袭底膜并在周围问质中浸润生长；与 局部毛细管或毛细淋巴管内皮细胞密切接触并穿透其管壁，或突入腔道( 浆膜腔) ， 在血管、淋巴管内继续存活并被转运；同时启动血小板聚集，形成小瘤
12、栓、到达靶 组织；肿瘤细胞与血管或淋巴管内皮细胞和基底膜粘连，穿透毛细血管或毛细i f = 巴 管壁，向周围间质浸润，在基质中不断增生，形成新的继发瘤。肿瘤转移的形成依 赖于肿瘤细胞和不同环境的相互作用，尤其是恶性肿瘤细胞的生物学特征和器官组 织的微环境对肿瘤生长所具备的条件以及器官组织所产生的调节作用1 2 J 。近年来关 于肿瘤细胞侵袭和转移形成的基础研究较多，如：肿瘤细胞的运动性，肿瘤细胞的 粘连性，肿瘤转移相关基因和转移抑制基因的作用，肿瘤细胞分泌某些物质的减少 或缺乏，宿主局部组织的其他特性，宿主整体免疫状态以及激素对肿瘤侵袭和转移 的影响等等。大量的研究结果证明，运动因子及其受体，
13、基质降解酶、转移的信息 传导、癌基因缺陷、转移相关基因和转移抑制基因( 如N M 2 3 ) 等都涉及转移过程。 血管内皮细胞生长因子及其受体在肿瘤转移过程中的作用受到广泛的重视。从而针 对转移过程中的不同环节设计各种治疗战略，包括抗迁移机制、抑制细胞外基质的降解、抗粘附、阻断信息供递、抑制肿瘤血管生成等已在指导临床上肿瘤的治疗一0 1 三、目前中医药抗肿瘤转移治疗研究的思路肿瘤转移机制较为复杂，转移克隆形成是肿瘤与宿主间一系列相互作用的复杂 结果，既包括了肿瘤因素，又包括了宿主因素。然而，肿瘤发生至转移形成并非轻 而易举。国外学者报道，每克肿瘤组织2 4 小时可向血中释放( 3 2 1 4
14、) 1 0 0 的 肿瘤细胞，但最终能存活并形成转移瘤的不足1 o J 。肿瘤细胞一旦进入脉管，必须逃逸宿主免疫细胞的攻音。和血压、血流的物理性冲击等，绝大部分肿瘤细胞在此 过程中会死亡。因此，分析I 缸液和淋巴循环中不利于肿瘤细胞生存的条件如微循环 结构、功能、凝血和抗凝医紊等，寻找宿主循环中自然存在的杀伤肿瘤细胞的成份 ( N K 细胞、L A K 细胞、巨噬细胞、杀伤性T 细胞以及l L 一2 等免疫细胞和因子) ， 激发肿瘤患者自身的免疫系统，为一重要的抗转移治疗策略，同时也是目前抗转移 治疗研究的可突破点。大量的中西医结合I 临床研究结果表明，活血化瘀类药物能够 改善机体的微循环障碍
15、和血液高凝状态；扶丁F 培本类药物能够调节患者的细胞免疫临J 末州究功能( 包括调节免疫效应细胞功能异常、T 细胞亚群的异常以及细胞因子诱生异常) ，从而提高人体的免疫功能。 某些恶性肿瘤在器官转移方面具有一定程度的倾向性：前列腺癌、肾癌、甲状 腺癌、肺癌及乳腺癌等好发骨转移；肺腺癌及小细胞肺癌易出现脑及骨转移，胃肠道癌易发生肝脏及腹腔转移。这种倾向性可能与肿瘤细胞的生物学特性、器官组织、 结构、血流、生化环境、受压及损伤情况以及局部防御功能有关。 目前中医抗肿瘤转移的治疗方法主要有：扶J 下培本法、活血化瘀法、清热解毒 法、化湿利水法和软坚散结、以毒攻毒法。软坚散结、以毒攻毒法的作用机理主要
16、 是直接抑制、杀伤癌细胞、应用这类药物有可能在肿瘤细胞转移过程中给予直接杀 灭。这种治疗方法亦为抗转移治疗的主要方法2 ”J 。手术仍是目前癌症治疗的常用方法。局部癌肿的切除虽然能极大限度地减少病 人体内的癌细胞数量，减轻肿瘤负荷，但并不能改善患者整体的瘀血和免疫功能低 下状态，且对可能潜在的微小转移灶无能为力，加之手术过程中挤压，亦可使瘤细 胞脱落发生种植性转移。张复会报道，切除原发肿瘤对肺转移发生有明显促进作用， 这与麻醉、创伤、失血等应激原引起的免疫抑制有关，也可能与切除原发瘤后断绝 了来自原发瘤的血管生成区：子有一定联系I l 。虽然手术后的化疗能最大可能地杀灭 人体内敏感的残留癌细胞，但仍有相当部分瘤细胞对化疗并不敏感或已产生耐药 性，或由于药物毒副作用而限制了最大有效量的使用。因此人体内会残存部分癌细 胞，化疗己难以杀灭，成为转移、复发的根源。若采用中药配合化疗则可在抗肿瘤 方面起协同作用，提高临床疗效，尤其对那些病属
