肿瘤细胞物质代谢和酶学的改变

《肿瘤细胞物质代谢和酶学的改变》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肿瘤细胞物质代谢和酶学的改变（5页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、成都西部肿瘤研究所预约扣扣：610581651肿瘤细胞物质代谢和酶学的改变肿瘤细胞物质代谢和酶学的改变恶性肿瘤细胞的最基本的生物学特征是增殖失控、分化异常，并具有侵袭 和转移的能力。癌变是从致癌因素引起靶细胞的基因改变开始的，继而导致基 因表达异常所引起细胞中蛋白质和酶谱的变化。酶是物质代谢的催化剂，所以 当酶活性发生变化对，必然出现代谢的改变。因此，核酸、蛋白质、糖等改变 与酶活性的改变有紧密的联系。酶活性的改变在物质代谢中起主要作用。 (一一)恶性肿瘤物质代谢及酶活性改变的一般特征恶性肿瘤物质代谢及酶活性改变的一般特征 1合成代谢和分解代谢 恶性肿瘤是一种生长迅速的组织，为满足瘤细胞快速增

2、长和分裂的需要， 其物质代谢发生一系列特征性改变，表现为细胞基本结构成分如蛋白质、脂类 和核酸的合成增强，甚至核酸合成的原料核苷酸的生物合成也明显加强。 相反，氨基酸和核苷酸的分解代谢则显著降低，使合成和分解代谢的平衡失调， 因为合成代谢需要能量供应，因此体内糖类等能源物质被肿瘤细胞消耗也就明 显加强，而糖类的合成则减少，出现与蛋白质或核酸代谢相反的代谢不平衡情 况。 2增殖相关酶和分化相关酶 增殖相关酶系指与细胞增殖有关的酶类，也即有关核酸和蛋白质合成的酶， 包括 DNA 聚合酶、核苷酸和脱氧核苷酸合成类以及有关氨基酸活化和蛋白质生 物合成有关的酶系。这些酶组成各种合成代谢通路中的一些关键酶

3、，一般在增 殖迅速的组织如胚胎和恶性肿瘤中增高，其中不少已成为肿瘤标志。 分化相关酶系指组织分化后才出现的那些特殊途径的酶。这些代谢途径体 现该组织特异的生理功能，是个体发育和组织分化的指标。这类分化相关酶一 般在恶性肿瘤中均见减少，是组织去分化的标志，其中有些可成为肿瘤的负标 志。 3转化相关酶和演进相关酶 转化相关(transformation-linked)酶：是细胞恶变的指标，只要正常细胞发生 转化，一般总可出现此类酶活性的改变，但改变的程度与肿瘤的恶性程度成正 比。有时在分化较好的肿瘤中显著增高或降低，而在分化差的肿瘤中改变反而 不明显。 演进相关(Progressionlinked

4、)酶：指酶活性与肿瘤恶性程度呈平行相关的酶。 这类酶在分化差、恶性程度高的肿瘤，酶活性的改变也越明显。在一些分化良 好、恶性程度低的肿瘤中，酶活性可保持正常。 由此可见，细胞的恶变或肿瘤的恶性程度与一些代谢关键酶的活性变化密 切相关。酶的改变既可作为恶变和衡量分化程度的指标，又是恶性肿瘤生长的 分子基础。 (二二)恶性肿瘤中几种重要的酶学改变恶性肿瘤中几种重要的酶学改变 1糖代谢中酶的改变 (1)糖酵解：肿瘤组织的糖代谢和正常组织不同。正常组织在有氧时氧化抑 制酵解，产牛 CO2和水，缺氧时才产生大量乳酸，此现象称为 Pasteur 效应。恶 性肿瘤的糖代谢则是酵解抑制氧化，即 Crabtre

5、e 效应。无论在有氧或无氧的条 件下均有活跃的糖酵解，肿瘤合成代谢所需的能量(ATP)，在很大程度上来自糖 酵解。例如，肝癌细胞糖酵解的增强主要是糖酵解的三个关键酶的活性增强， 己糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶的活性可增高 25 倍。一般情况下，正成都西部肿瘤研究所预约扣扣：610581651常肝脏中由氧化供能约占 99，而糖酵解供能只占，但肝癌组织中由于糖酵 解旺盛，由酵解供能可达 50。 关于 Crabtree 效应的分子机制：通过腹水型肝癌研究发现，胞液中糖酵解 关键酶内酮酸激酶的活性升高及其同工酶谱的改变是导致 Crabtree 效应的 主要原因。PyK 以二磷酸腺苷(ADP)为底物

6、，即糖酶解必须 ADP 通过底物磷酸化 而合成 ATP，而 ADP 也是线粒体中刺激细胞氧化和氧化磷酸化的主要因素。故 胞液中的 PyK 与线粒体之间存在着竞争 ADP 的作用。 (2)糖异生：正常肝脏可以将非糖物质如乳酸甘油等转变成葡萄糖，称为糖 异生作用。肝细胞癌变后，糖异生作用通路中的 4 个关键酶丙酮羧化酶 (PCase)、磷酸烯醇式丙酮羧激酶(PEPCK)、果糖二磷酸酶(FDP ase)和葡萄糖-6-磷 酸酶(C6pase)的活性显著下降，可降至正常的 1以下，致使糖异生作用几乎消 失，肝脏不能由非糖物质生成葡萄糖或糖原，肝糖原含量更为减少。即使在糖 皮质激素存在下，这些糖异生关键酶

7、的活性仍不能像正常肝中那样升高。 (3)糖原代谢：正常肝脏可利用葡萄糖、果糖的半乳糖合成糖原，在肝细胞 癌变后，因参与果糖和半乳糖代谢的特异酶类，如果糖激酶，醛缩酶 B 和半乳 糖激酶等活性降低，利用果糖和半乳糖的能力减弱，加上从葡萄糖合成糖原的 有关酶类的活性减少，故由各单糖合成糖原的能力全部下降。另一方面在有关 糖原分解的酶系中，糖原磷酸化酶和葡萄6磷酸酶的活性也降低，血糖的生 成更为不足，难于维持正常的血糖浓度，此乃某些晚期肝癌患者出现低血糖的 重要原因。 2氨基酸代谢中酶的改变 一般说来，凡属细胞增殖的标志蛋白或酶，其合成均增加，属于细胞分化 的标志蛋白或酶，其合成往往降低。肿瘤组织中

8、蛋白质合成代谢增强，氨基酸 的分解代谢减弱。体外实验表明，14C 标记的氨基酸渗入肝癌切片的速度较正 常组织为快，证明蛋白质合成旺盛、同时氨基酸分解代谢下降，催化氨基酸分 解代谢的酶活性如谷氨酸脱氨酶、谷氨酸草酰乙酸转氨酶、酪氨酸转氨酶等在 肝癌组织中显著降低。癌组织中氨基酸分解代谢减弱，可使氨基酸重新用于蛋 白质合成，此种“再循环”作用，可促使肿瘤生长。 由于肿瘤细胞从宿主血液中夺取氨基酸用于肿瘤组织蛋白质的合成，使机 体由于氨基酸大量消耗，可引起肌肉蛋白质的分解以补充血中的氨基酸，此乃 造成患者消瘦的原因之一。另一方面，因氨基酸代谢的主要倾向是合成蛋白质， 加上肿瘤中不少氨基酸分解代谢的酶

9、类均降低，使氨基酸分解减少，通过糖异 生作用在肝中转变成葡萄糖也降低。由于氨基酸分解减少程度远不及氨基酸合 成蛋白质增强的程度，故血中氨基酸浓度并不增高 3核苷酸代谢中酶的改变 (1)嘧啶核苷酸代谢：嘧啶核苷酸的牛物合成有两条途径：即从头(de novo) 合成通路和补救(salvage)合成通路。在两条通路中，从头合成通路中酶活性增高 更为普遍，特别是有关胸腺嘧啶核苷酸合成的酶以及核糖核苷酸还原酶的升高 更为显著，可为正常肝的数十至数百倍。在 Morris 肝癌中测定这些酶的活性， 发现其活性与肝癌的生长速度正相关。提示肿瘤的恶性程度越大，酶活性越高。(2)嘌呤核苷酸代谢：嘌呤核苷酸也有从头

10、合成和补救合成两条通路，在恶 性肿瘤中，从头合成通路中不少酶活性增高，次黄嘌呤核苷酸和腺嘌呤核苷酸 相互转变的酶以及次黄嘌呤核苷酸氧化成黄嘌呤核苷酸的酶也明显升高。由核成都西部肿瘤研究所预约扣扣：610581651糖核苷二磷酸 ADP 和 GDP 转变成 dADP 和 dGDP 同样由核糖核苷酸还原酶催化， 而由 dATP 和 dGTP 合成 DNA 的酶也是 DNA 聚合酶，这两种酶在肿瘤中成倍地 上升。 4核酸代谢中重要酶的改变 DNA 聚合酶在恶性肿瘤中明显增高。在真核细 胞中参与 DNA 复制过程的 DNA 聚合酶不止一种，其中 DNA 聚合酶三起主要作 用。 (1)拓扑异构酶：在 D

11、NA 复制时，除 DNA 聚合酶外，还需要解链酶和拓扑异 构酶(topoisomerase)参与，前者能解开 DNA 双链，后者能通过单链断裂、解旋、 重新连接等机制解开 DNA 的超螺旋，从而克服解链时的打结和缠绕。两种酶都 有利于 DNA 复制。拓扑异构酶有一、两型，其相对分子质量、氨基酸顺序和 空间结构均不相同，对 DNA 超螺旋的作用机制不同，分别由不同染色体的 DNA 片段编码。一型在肺癌、结-直肠癌、前列腺癌、卵巢癌和恶性淋巴瘤中表达增 高；u 型在乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤中明显表达。 (2)端粒酶：细胞核染色体的末端 DNA 形成的微区结构，称为端粒(telomere)。 人类端粒

12、结构为染色体末端 TYAGGG 上千次重复。随着细胞不断分裂，染色体 复制次数增加，端粒 DNA 序列呈进行性缩短，导致细胞老化和死亡。后来发现 有一种酶能使端粒延长，即端粒酶(telomerase)。端粒酶是一种核糖核蛋白酶， 由具有模板功能的 RNA 组分和催化活性蛋白质组分构成。在体细胞(生殖细胞除 外)中绝大多数不表达端粒酶，在许多恶性肿瘤以及转化细胞中却能表达端粒酶 (80-90阳性率)，以维持端粒 DNA 长度而致细胞存活。不少学者认为端粒酶 的表达是细胞恶变的重要原因，端粒酶抑制剂可能成为一种能专一杀伤肿瘤而 不影响正常细胞的抗癌药。 5蛋白激酶的蛋白磷酸酶的改变 (1)蛋白激酶

13、：蛋白激酶是一类使蛋白质(包括酶)发生磷酸化的酶，磷酸基团 的来源是 ATP 的末端磷酸。如磷酸化位于蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的羟基上， 称为丝氨酸蛋白激酶，丝氨酸蛋白激酶主要包括依赖 35环磷酸腺苷的蛋白激 酶 A(PKA)、依赖于甘油二酯、磷脂和钙离子的蛋白激酶 C(PKC)以及依赖于钙调 蛋白和钙离子的蛋白激酶(CMPK)。如磷酸化位于蛋白质酪氨酸残基的酚羟基上， 即称为酪氨酸蛋白激酶(TPK)。蛋白激酶中 PKA 主要存在于胞液中，而 PKC 和 TPK 主要位于细胞膜性部分。蛋白激酶在细胞对激素、神经递质、细胞因子和 生长因子等细胞外信息向细胞内传递过程起着重要作用。如很多肽类激素通

14、过 细胞膜上的相应受体激活膜内侧的腺苷酸环化酶，使 ATP 转变成 cAMP，后者 激活 PKA，引起一系列蛋白质因磷酸化而被活化或抑制，体现了这些肽类激素 的生理功能。cAMP 被称为这些激素的第二信使。又如某些生长冈子也可通过 受体的膜外部分激活膜内层的 TPK，TPK 通过自身磷酸化再将生长因子信号传递 至下游分子，如 SFC、磷脂酶；另一些细胞增殖因子也可通过 C 蛋白而激活 PLC，PLC 使肌醇磷脂水解，生成第二信使甘油二酯和三磷酸肌醇，再在丝氨酸 磷脂和钙离子配合下，激活 PKC。TPK 和 PKC 各自可使一类蛋白质发生磷酸化， 即引起级联效应，对生长因子等细胞外信号做出生理反

15、应。 近年来，发现蛋白激酶还和细胞的增殖和分化有密切关系，如 PKA、PKC 和 TPK3 种蛋白激酶活化后，都可通过间接的机制促进蛋白质和 DNA 的合成以 及某些细胞基因如 c-myc、c-fos 的转录。但 PKA 的活性增加常在细胞分化性增 殖即良性增殖时发生，而去分化性增殖或恶性增殖则往往伴有 TPK 和 PKC 的活 性上升。如在人肝癌中，PKC 在胞液和颗粒组分中的含量可分别为正常肝中的成都西部肿瘤研究所预约扣扣：61058165185 倍和 5.9 倍，胞液 PKA 也明显升高。 作为肝癌变的良好指标，膜性 TPK 实际上就是一些生长因子受体的胞内结 构域，包括表皮生长因子(E

16、GF)受体、胰岛素和类胰岛素生长因子受体以及集落 刺激因子1(CSR1)受体等。这些受体的胞外结构域与生长因子结合，信号通 过跨膜结构转至胞内结构域的 TPK，从而激活膜性 TPK。现已了解到，很多生长 因子受体是癌基因的产物，如 EGF 受体是癌基因 erbB 的产物，CSF1 受体 是癌基因 c-fms 的产物。有些生长因子本身也与癌基因和蛋白激酶有关，如血 小板源生长因子(PDGF)的 p 链与癌基因 sis 的表达产物有高度同源性。PDGF 也 可作用于细胞的肌醇磷脂系统，间接激活 PKC。细胞类胰岛素生长因子(1GF)可 通过自分泌或旁分泌机制刺激其受体酪氨酸蛋白激酶，促进细胞增殖，故有人 将 IGF 的编码基因也视为癌基因。 其他一些恶性肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、恶性胶质瘤等中也可见到受体型 TPK 的表达增强。 由于 PKC 和 TPK 与恶性肿瘤增殖密切相关，其抑制剂有可能成为新的抗癌 药物，特别是抗 TPK 药物，如抑制非受体型 TPK(癌基因产物)的抑制受体型 TPK 的作为 ATP 拮抗剂而对 PKC