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1、浙江大学硕士学位论文p21codon31单核苷酸多态性与宫颈癌易感性关系的研究姓名：田其芳申请学位级别：硕士专业：妇产科学（妇科肿瘤）指导教师：吕卫国;谢幸200605012 0 0 6 年赣江大学硬士学位论曼攫p 2 重e o d o 珏3 l 单核蒋酸多态性与富颈瘸易感性关系的研究浙江大学医学院妇产科学2 0 0 3 级硕士研究生指导老师撼要田其芳吕卫图主任医师谢幸教授背景宫颈癌是目前全球妇女中发病率和死亡率均居第二位的恶性肿瘤。近年来有关寓颈癌的病因研究取得了较大的邀展。其中最具意义的是发现高危型入乳头状瘤病毒( H u m a I lp a p i l l o m a v i r u
2、s ，H P V ) 与宫颈癌之间的密切关系。大鬣的流行病学和实验室磺究均已表明 P v 感染( 尤其怒H P v l 6 和 瑾V 1 8 ) 楚富矮癌发病熬最主凄危殓毽素。在9 5 苏上豹富颈瘸组织中都能发聚礤，V 寒潺懿D N A 序列。然瑟，在弯龄期织女中，疆P v 懑染是缀豢凳的，其感染率高迭1 5 哆如4 0 ，嚣其中的大多数郝是一道性感染，只鸯缀小一部分最终导致离颈恶性病变。可见，H P v 感染楚塞颈瘿发病的一个必要蘸非充分条件。H P V 感染以外的其他因素也参与了寓颈癌的发病过程。嫩然石井究表明较小的初次性交年龄、较多的性伴侣数、多次分娩、吸烟和较麓的社2 0 0 6 年浙
3、江火学硕士学位论文集会经济状况等都是宫颈癌的危险因素，但没有一个是独立的危险因素。近年来，与机体遗传背景相关的基因多态性被认为参与了宫颈癌的发病。国内外研究得较多的是H L A 基因和p 5 3 基因多态性与宫颈癌的关系，但研究结论尚有争议。p 2 1 是一种周期蛋白依赖性激酶抑制因子( c y c l i nd e p e n d e n tk i n a s ei n h i b i t o r ，c d k i ) 。p 2 1 在抑癌基因p 5 3 介导的细胞周期G 1期( G 1c h e c k p o i n t ) 阻断中起着关键的作用。当D N A 受到损伤时，p 5 3 表
4、达增加，进而诱导p 2 1 的表达。p 2 1 是细胞周期的负调节因子，上升的p 2 1水平可使细胞停留在G l 期，等待D N A 修复或细胞凋亡。这一机制有助于防止D N A 损伤的积累和细胞的恶性转化。因此p 2 1 在肿瘤的发生中起着重要的作用。p 2 1 基因的改变可影响细胞周期的正常调节，从而改变机体对肿瘤的易感性。在普通人群中，p 2 1 基因的第3 1 位密码子( p 2 l c o d o n 3 1 ) 存在单核苷酸多态性，即A G A 或A G c ，分别编码不同的氨基酸：精氨酸或丝氨酸。已有研究表明口2 l c o d o n 3 1 A G A 等位基因是多种人类恶性
5、肿瘤的一个易感因素，如子宫内膜癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等。但p 2 1 c o d o n 3 1 单核苷酸多态性与宫颈癌的关系迄今仍研究得很少，且结果不一致。最早的相关研究是在2 0 0 1 年由韩国的K i m 和日本的H a r i m a 等学者分别开展的。K i m等的研究发现p 2 l c o d o n 3 1 A G C A G c 纯合子是韩国妇女患宫颈腺癌的一个危险因素，而p 2 1 c o d o n 3 1 单核苷酸多态性与宫颈鳞状细胞癌无关。H a r i m a 等的研究表明p 2 1 c o d o n 3 1 A G A 等位基因是宫颈癌的一个易感因素。本研究
6、从遗传背景的角度，在单核苷酸水平，在我国首次研究了p 2 1 c o d o n 3 1 单核苷酸多态性与宫颈癌易感性的关系。旨在从p 2 1 基因的单核苷酸水平探讨可能与宫颈癌发病相关的因素，为宫颈癌的预防和治疗提供新的思路。2 0 0 6 年浙江大学硕士学位除文集材料与方法遥耩2 0 筝i 男戈6 竿2 舞在渗、江大学涎学豌辩j 霉妇产秘医院鞠浙江省肿瘤医院就诊并经瘸理学确诊的宫颈癌患者( 3 1 7 例) 作为病例组，选梅同期缝富颈绸鹣学检查等摊除了宫颈繇性癌变及其癌前病交者( 3 5 3 倒)作为对照组。所肖研究对象均为汉族妇女。收集研究对象的钤用血和或室颈组织、禽颈分泌物作为研究标本
7、。用酚氯仿抽提法提取基因组D N A 。用杂交接获法l l 检测蔫恁型 P V 感染情况。爆M A M A P c R 法测定粒2 l c o 建。鹕l单核苷酸多态性。结果1 ) 富颈鳞状细胞癌患者的p 2 1 c o d o n 3 l A G A ( 精氨酸) 等位基因频率鼹著衰予对照组( 3 7 。4 2 v s2 3 2 3 ，x 。= 3 1 1 4 ，妒= O 。9 ，0 R = 1 9 s ，9 5 c I 一1 0 7 3 6 5 ) ；宫颈鳞状细胞癌与对照组之间A G A G A 、矗G 彭A G c 、A G c 後G c 等位基毽登瓣惑落分布滂鬣存在显麓差舅( x 2=
8、2 7 7 7 ，j ，= O 0 0 0 ) 。其中A a A A G A ( O R = 3 1 6 ，9 5 c I = l ，9 1 5 2 4 )和A G 彤A G C ( 0 R j l 。9 8 ，9 5 c i 1 4 l 2 。7 7 ) 等位基因嫠在宫颈鳞状细胞癌中的分布频率显著离于对照组。2 ) 在H R - H P V 阳性韵窝颈癌患者组与H R H p V 阳性的对照组中，宫颈癌组的p 2 l c o d o n 3 l A G A ( 糖氨羧) 等位基因频率显著离于对照维f 4 3 0 9 v s2 6 0 9 ，爿。= 7 6 2 ，p = O 0 0 6 ，O
9、R = 2 1 4 ，9 5 C I = 1 1 8 3 1 8 8 ) ； 壬R 毛p V 鞭瞧黪塞獗瘗缝与对照缀之耀A G 彭A G A 、A G 彤A G C 、A G e A G c 等位基因型的总体分布情况存在显著麓异( z 七6 1 2 ，芦= 0 + 0 4 7 ) 。箕中A G 黜A G A 等位基因黧在疆0 H p v 辩缝静富舔鳞敬缁藏癌中的分布频率显著高于H R H P v 阳性的对照组( O R = 3 4 5 ，9 5 c I =1 2 0 9 9 5 ) ，丽A G A G e 等位基溺型在H R 一 弹V 阳性的宫颈鳞状细胞癌与对照缀之间岭分布差鼹无显著性( O
10、R l 。8 8 ，9 5 c I = O 8 5 4 1 S ) 。2 0 0 6 年浙江大学硕士学位论文集3 ) 宫颈腺癌与对照组之间的p 2 1 c o d o n 3 1 单核箭酸多态性分布差异无显著性( x 。= 1 1 3 ，p = O + 2 8 7 ) 。4 ) 在对照组中，H R H P V 阳性与 R H P V 阴性的研究对象之间的霹l c o 面珏3 | 擎孩营簸多态毪分布差辩无显著缝( * 。嘲。7 6 ，芦书0 9 3 ) 。结论1 ) p 2 l c o d o n 3 1 A G A ( 精氨黢) 等俄基因怒患宫颈鳞状细胞癌的易感戮素。2 ) p 2 l c o
11、 d o n 3 l 单核漆酸多态性与H R H P V 感染黪易感性无关。提示：p 2 1 c o d o n 3 l 单核苷酸多态性对离颈癌易感性的影响并不是通过改窿穰捧对疆0 撑v 感染熬易感程丽实现的。I 关键词J ：宫颈肿瘤；p 2 l 基因；单核背酸多态性；人乳头状瘸病毒。2 0 0 6 年浙江大学硕士学位论文集p a r t n e r s ，m o r ep a r i t i e s ，c i g a r e t t es m o k i n g ，r a c ea n dl o ws o c i o e c o n o m i cs t a t u sc o n s i s
12、 t e n t l yh a v eb e e ns h o w na sr i s kf a c t o r sf o rc e r v i c a lc a n c er ，n o n eh a sb e e ns h o w nt ob ea sas i g n i f i c a n ti n d e p e n d e n tr i s kf h c t o fR e c e n t ly ，o m e rf a c t o r sc a u s i n gh o s tg e n e “cs u S c e p t i b i l i t yh a v e b e e nc o
13、n s i d e r e dt ob ei n v o l v e di nt h ed e v e l o p m e n to fc e I 、，i c a lc a n c e LH L Aa n dp 5 3g e n ep 0 1 y m o r p h i s m si nc e n ，i c a lc a n c e rw e r em o s t l ys t u d i e d p 2lg e n ei sa I l o l e ro n et h a th a v eac l o s er e l a t i o n s h i pw i t l ln e o p l a
14、 s m a p 2 1g e n ep o l y m o I p h i s mw a sc o n c e m e di nc e n r i c a lc a n c e rr e c e m l yT h ec y c l i n d e p e n d e n tk i n a s ei n h i b i t o r( C D K i ) g e n ep 2 1p l a y sap a r 锄o u n tr o l ei nt h ep 5 3 一m e d i a t e dG 1a r r e s t I nr e s p o n s et oD N Ad 锄a g e
15、 ，e l e V a t e d1 e V e lo fp 5 3i n d u c e si n c r e a s eo fp 2le x p r e s s i o n A san e g a t i v er e g u l a t o ro ft h ec e l lc y c l e ，i n c r e a s e dp 2 1e x p r e s s i o nc a u s e sG 1a r r e s ta t l da 1 1 0 w sf o rD N Ar e p a i ro ra p o p t o s i s T l l i sb l o c k a d
16、eo fD N As y n t h e s i sp r e v e n t sa c c u m u l a t i o no fm u t a t i o n St h a tw o u l dp r o m o t ee V o l u t i o ni n t oc a l l c e rc e l l s T h e r e f o r e ，p 2 lp l a y sac m c i a lr o l ei n l ec a l l c e rd e V e l o p m e n t A 1 t e r a t i o ni np 2 1m a ya d v e r s e l ya 腩c tt h er e g u l a t i o no fc e l l u l a rp r o l i f b r a t i o na n di n c r e a s em es u s c e p t i
