新一代抗体药物大盘点

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1、新一代抗体药物大盘点来源：生物探索抗体药物已成为整个制药行业中发展最快的领域之一，目前，基于新一代技术平台，有 70 只产品正在进行临床开发。本文盘点了新一代抗体药物，包括ADC、工程抗体、多特异性抗体、非免疫球蛋白配体等。新一代抗体药物盘点新一代抗体药物盘点目前，基于新一代技术平台，有 70 只产品正在进行临床开发，绝大多数都处于期研究中。肿瘤无疑是最主要的领域，其中 50%的肿瘤单克隆抗体新药属于新一代抗体。这些改变将增加新产品疗效，并提供产品差异化和生命周期管理的机遇。抗体抗体-药物共轭物药物共轭物抗体-药物共轭物(ADC)是最为耀眼的新抗体技术平台。ADC 通过化学链接器把细胞毒剂连接

2、到单克隆抗体。通过靶向递送化学治疗剂直接作用于癌组织，ADC 可增加单克隆抗体的临床疗效，并降低全身给药的细胞毒性作用。第一只 ADC 产品是惠氏的麦罗塔(吉妥单克隆抗体-奥加米星)，属于卡奇霉素与 CD33 特异性单克隆抗体共轭物，用于治疗急性髓系白血病(AML)，在2000 年获批上市，但 2010 年由于对其安全性的担忧而退市。ADC 开发的新平台，如西雅图遗传学公司和 ImmunoGen 公司的靶向性抗体有效载荷平台(TAP)已经出现。在 2011 年底，西雅图遗传学的 CD30-特异性单克隆抗体 Adcetris(brentuximabvedotin)偶联到抗有丝分裂剂monomet

3、hylauristatinE(MMAE)，用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗，成为第一个获得美国 FDA 批准的新一代 ADC。但可能由于供应链和商品的成本高问题，该产品的商业化杳无音信。第二只获得批准的新一代 ADC 是基因泰克/罗氏的 Kadcyla(ado-trastuzumab-emtansine)，在 2013 年初获得批准。ado-trastuzumab-emtansine 和罗氏 2012 年获得批准的单克隆抗体 Perjeta(帕妥珠单抗)，都是被开发为罗氏另一只单克隆抗体赫赛汀(曲妥珠单抗)的延伸使用，通过不同作用机制靶向于HER2(也称 ERBB2)。Perjeta 抑制

4、HER2-HER3 的二聚化，而 ado-trastuzumab-emtansine 提供了一个细胞毒性有效载荷输送到细胞中。这些药物也可以与曲妥珠单克隆抗体的联合或者辅助使用。未来有望获得批准上市的新一代 ADC 还包括：Celldex/西雅图遗传学的CDX011(glembatumumabvedotin)，靶向作用于糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B(GPNMB)，在美国获得加速批准试验。工程抗体工程抗体现有的单克隆抗体开发过程经常应用铰链工程与亲和力成熟技术。新一代抗体开发的一个目标是 Fc 区域工程，以增加与效应细胞 Fc 受体的结合。这涉及到修饰的抗体糖基化模式或 Fc 区突变的氨基酸。糖

5、工程是更需要验证的方法，目前有两大平台：日本制药商协和发酵麒麟的 Potelligent 和罗氏下属子公司GlycoMab 的 GLYCART。协和发酵麒麟的 Poteligeo(mogamalizumab)，是第一只糖基化修饰增强效力的单克隆抗体，2012 年在日本批准，用于 CC-趋化因子受体 4(CCR4)表达 T 细胞白血病-淋巴瘤和外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)的成年患者。另外 3 只糖基化修饰的单克隆抗体正在开发中：MedImmune 公司/协和发酵麒麟合作开发的 benralizumab，治疗哮喘适应症研究处于期临床试验阶段；同样是这两家公司合作开发的 MEDI-551，用于治

6、疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的研究处于期临床试验阶段；生命科学制药/协和发酵麒麟合作开发的 ecromeximab，用于治疗转移性黑色素瘤的研究处于期临床试验阶段。在糖基化修饰的单克隆抗体中最为突出的是基因泰克的Gazyva(obinituzumab)，在 2013 年 11 月获得 FDA“突破性疗法“认定。Gazyva 靶向于 CD20，有望成为罗氏白血病治疗药物美罗华(利妥昔单抗)潜在的微型“重磅炸弹“继任者。其中基于氨基酸突变的 Fc 工程方法，最先进的是“XmAb“(XENCOR)方法。领先的候选物是 XENCOR/MorphoSys 公司的 MOR208

7、，目前处于期临床试验阶段，靶点是 CD19，用于治疗慢性淋巴细胞白血病，急性淋巴细胞白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤。Fc 区氨基酸突变可以通过改善与效应细胞的结合，提高抗体依赖型细胞介导的细胞毒作用和补体依赖型细胞毒作用，但同时也会由于提高了与新生儿 Fc 受体(FcRn)结合而导致半衰期延长。多特异性抗体多特异性抗体在 20 世纪 90 年代，Medarex 公司最早开发多特异性抗体，但没有获得成功。2009 年，德国费森尤斯终于把 Removab(catumaxomab)推向市场。Catumaxomab 是三特异性抗体，适应症是恶性腹水。虽然该产品的临床和商业潜力受到了限制，但它已验证了

8、多特异性的概念。目前，多种技术平台都能够开发多特异性抗体，不过还没有双特异性抗体进入到期临床试验阶段。然而，Micromet 公司(2012 年被安进收购)的双特异性 T 细胞接合器(BiTE)平台备受关注。BiTE 抗体靶向于 CD3，进而与肿瘤特异性抗原联合发挥作用激活T 细胞来对抗癌症。领先的候选物 blinatumumab，目前已完成治疗急性淋巴细胞性白血病的期临床试验。其他显着技术包括 MacroGenics 公司的 DART 平台，不过至今尚未有候选物进入到临床试验。非免疫球蛋白配体非免疫球蛋白配体另一种方法已经完全抛弃抗体支架，通过对配体修饰实现抗体样治疗功能，这就是非免疫球蛋白配体。在这方面，眼力健/MolecularPartners 公司合作开发的 DARPin(设计的锚蛋白重复蛋白)AGN-150998 处于a 期临床试验阶段，靶向于血管内皮生长因子(VEGF)，局部治疗湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)已经引起特别关注。另一只 VEGF-靶向新一代抗体与非免疫球蛋白支架结构是Adnexus 公司(已被百时美施贵宝收购)的 Angiocept(pegdinetanib)，治疗胶质母细胞瘤，结肠直肠癌和非小细胞肺癌(NSCLC)研究处于期临床试验阶段。然而，这些替代支架还没有能够完成期临床试验的。