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1、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 9 与动脉粥样硬化及斑块稳定性与动脉粥样硬化及斑块稳定性作者：李骊华,雷寒 作者单位：重庆医科大学附属第一医院心内科，重庆 400016【关键词】 基质金属蛋白酶9,动脉粥样硬化,斑块稳定性冠心病是严重危害人类健康的常见病和多发病，其病理基础是动脉粥样硬化(AS)。AS 不稳定斑块的破裂是急性冠状动脉综合征(ACS)包括不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、心源性猝死的主要原因。基质金属蛋白酶(MMPs) 是一种 Zn2+和 Ca2+依赖性的酶家族，能特异性地与细胞外基质(ECM)成分相结合并降解，从而削弱 AS 斑块纤维帽的结构,促进斑块破裂和血栓形成。根据
2、其底物特异性主要分为四大类：胶原酶、明胶酶、基质溶酶及膜蛋白酶类1 。MMP9，又称明胶酶 B，是 MMP 家族中的一个重要成员,其作用底物包括胶原(粥样斑块基底膜和纤维帽的重要组成部分)、型胶原、明胶及弹性蛋白等。因此深入研究 MMP9 与 AS 斑块稳定性的关系，寻找稳定斑块及预防斑块破裂的策略和方法对降低 AS病的致残致死率有至关重要的意义。1 MMP9 概述MMP9 以 92 kD 的酶原形式分泌。MMP9 前体可由单核细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、泡沫细胞、成纤维细胞及肿瘤细胞等分泌,在 87 位氨基酸残基或附近被酶解激活，参与炎症反应、组织构型、创伤修复、基质结合的生长
3、因子的动员KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 能持续降解间质的纤维类胶原,在 ECM 重塑中具有重要作用,参与多种生理及病理损伤过程。1.1 MMP9 基因组成、结构和功能是已发现的 MMPs 中分子量最大的酶,人 MMP9 基因全长 26 000 位于 20q11.2q13.1,含有 13 个外显子和 12 个内含子,编码92 kD 蛋白。MMP9 的蛋白组成从 N 端到 C 端主要包括信号肽序列、前肽序列、催化域、锌离子结合位点、纤维黏连蛋白样功能域(可结合明胶)和型胶原样功能域(提供多种低聚糖结合位点)。与其他 MMPs 家族成员相比,型胶原样功能域为 MMP9 所特有。前导肽序列
4、内含有保守的 PRCGVPD,其中保守的半胱氨酸残基在MMP9 的酶原活化中有重要作用。催化区含有两个锌离子结合区及至少一个钙离子结合区。催化区有一与锌离子结合的HEFGHALGLDH 序列和保守的蛋氨酸与 MMP9 活化有关。1.2 MMP9 活性的调节MMP9 以酶原形式分泌到细胞外,通过纤维蛋白溶酶依赖及非依赖性两种途径介导水解去除前肽区激活,选择性地与 ECM 成分结合。MMP9 的调节主要通过基因转录、酶原激活及 MMP9的生理性抑制物(TIMP)3 个水平实现。许多细胞因子如:白介素1(IL1)、血小板衍化生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNF)可刺激 MMP9 基因的表达。而
5、转移生长因子(TGF)、2巨球蛋白、肝素、皮质类固醇等则可抑制 MMP 的合成。通过上述KKME-专业医学搜索引擎 http:/ MMP9 的稳态具有重要的作用。2 AS 进程及不稳定斑块Ross 的“炎症假说“是 AS 的主要发病机制1 。该假说的要点:AS 是脂质沉积于动脉壁形成局部斑块的过程，此过程由炎症反应介导。此炎症反应的特点:出现单核或巨噬细胞、活化 T 细胞和纤维化，尤多见于血管分支及流出口;体液及细胞免疫应答二者都能调控炎症反应及 AS 的发生发展。AS 不稳定斑块的破裂造成血栓，形成 ACS，其过程也有大量炎性细胞和炎性介质的参与。Ross 认为，炎症反应在 AS 斑块向不稳
6、定进展时起重要作用。病理学研究证实，不稳定斑块的特点是:大的脂核，薄的纤维帽中胶原与血管平滑肌细胞较少，而有较多炎性细胞浸润(主要是巨噬细胞与 T淋巴细胞)。不稳定 AS 斑块破裂可导致急性冠脉事件和脑卒中。3 MMP9 与 ACSMMP 是导致 AS 斑块不稳定的重要因素2 。研究发现MMP 升高与纤维帽变薄、不稳定型心绞痛及急性心肌梗死(AMI)的发生密切相关35 。Zouridakis 等6对 124 例稳定心绞痛患者的研究显示 MMP9 是 AS 病变进展的独立预测因子。Manginas 等7发现 102 例 ACS 患者其外周静脉血 MMP9 水平明显升高。 Funayama 等8发
7、现 36 例 AMI 患者梗死相关动脉及升主动脉血浆 MMP9 水平明显升高。Inokabo 等9发现 ACS 患者血浆MMP9 水平于发病后 12 h 较正常人和稳定性心绞痛病人明显升高。Kai 等研究发现 ACS 患者周围静脉血 MMP9 水平明显增高,经治KKME-专业医学搜索引擎 http:/ MMP9 的激活可能导致斑块的不稳定性。利用大鼠 MI 模型观察到,MMP2，9，13 水平在冠脉闭塞后 1 w 内升高。也有报道 MI 24 h 内(甚至心肌缺血数分钟内)MMP9 水平即有升高，同时伴随 TIMP1 水平降低。在不稳定性斑块中，巨噬细胞的密度和 MMP 的表达明显增多，基质降
8、解速度加快，尤其是在摄取脂质的巨噬细胞和脂核附近，MMP 的合成及降解十分活跃。在不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛及正常内乳动脉中，MMP9 的表达分别为 83%、25%及 0。研究发现泡沫细胞及平滑肌细胞(SMC)产生的 MMP 与 AS 斑块不稳性有关10 。国外学者将 AS 斑块的 SMC 和巨噬细胞体外培养,发现可大量分泌 MMP9、MMP3 和 MMP1;AS 斑块组织的免疫组化发现 SMC 及巨噬细胞均可表达 MMP9、MMP3、MMP1及 MMP2。不稳定斑块中由于炎性细胞增多，巨噬细胞、T淋巴细胞及 SMC 可大量分泌 MMP，促进了斑块破裂5 。4 MMP9 与 AS 斑块稳定性
9、MMP9 在人类 AS 斑块肩部被发现,在 ACS 及稳定心绞痛患者冠状 AS 斑块中频繁表达。研究发现,不稳定斑块尤其是斑块的肩区 MMP9 蛋白及酶活性明显增加,较稳定斑块高 35 倍11 。MMP2 和 MMP9 在 AS 斑块破裂处表达12，13 。Higo 等14发现 23 例 AMI 患者冠状循环及体循环血中 MMP9 水平均明显升高,行冠状动脉介入术(PCI)后冠状动脉血 MMP9 水平较术前进一步升高。运用经皮腔内斑块旋切术获取冠脉斑块,显示KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 蛋白在斑块内表达。Brown 发现不稳定性心绞痛较稳定性心绞痛患者的冠脉斑块处巨噬细胞和 SMC
10、 的 MMP 9 合成更为活跃。ACS 患者外周静脉、冠状窦甚至罪犯斑块远端 MMP9 水平的升高，提示 MMP9 的释放源于冠脉循环斑块的急性破裂，也启示开展检测易损斑块的无创性技术的可能性1416 。5 MMP9 基因突变与冠心病尽管冠心病在老年人中有较高的发病率,但冠脉造影显示,许多高龄人群中冠脉却无明显的 AS 病存在,提示除了后天性因素的作用外,个体遗传因素可能亦起重要的作用。MMP9 易损斑块中高表达到 MMPs 之一,其启动1562 区的 C 被 T 取代可能使启动子具有更高的启动活性。Pollanen 等17通过 276 例尸检冠状动脉标本的研究显示冠状动脉复杂病变区域的面积与
11、 MMP9 启动子基因型有关。Cho 等18研究 63 例行 PCI 的冠脉病人 MMP9 启动子C1562T 多态性,发现 C/C 基因型与非 C/C 基因型(如 C/T)相比,冠心病风险较正常人相对较高(危险指数为 0.203,P=0.005)。Blankenberg 等19的研究显示 MMP9/R279Q 基因多态现象与稳定型心绞痛患者心血管事件的发生相关。此外,有动物实验发现20，21 ，MMP2 和 MMP9 基因缺失可抑制 SMC 中膜到内膜的迁移及内膜增生,亦间接证明了 MMPs 基因突变在冠心病发病机制中的重要作用。6 MMP9 与环氧合酶2(COX2)MMP9 已经表明在人
12、AS 病变处表达，且关键出现在斑KKME-专业医学搜索引擎 http:/ MMP 产生通过一个前列腺素 E2(PGE2)/ 环磷酸腺苷依赖通路，通过这一通路的信号转导包括 COX2 和前列腺素合酶 ( Prostaglandin E synthase，PGES )的调节。Cipollone 等报道 COX2 / PGEs 过度表达是 AS 斑块增强释放 MMPs 的通路，由辛伐他汀疗法诱导的斑块稳定性过程中涉及 COX2/PGES10 。COX2 / PGES 和 MMPs 主要来源于巨噬细胞。在斑块最常破裂处一斑块肩部表达了大量 COX2/PGES 蛋白。PGE2 可以诱导人 AS斑块 MM
13、P2 和 MMP9 表达。在不稳定斑块中，巨噬细胞MMP2 和 MMP9 产生增多是由于 COX2 诱导的 PGE2 合成增强10 。7 展 望MMPs 在 AS 发病中的重要作用,已被大量的研究证实。MMPs 已成为心血管病治疗的一个靶点22 。目前临床应用方面仅发现 HMG CoA 还原酶抑制剂及 ACEI 可影响 MMPs 活性。他汀类药物可抑制 MMP 的活性,从而起到稳定斑块的作用23 。Tziakas等24的研究亦显示短期阿托伐他汀治疗可降低 ACS 患者MMP9 水平。基因治疗方面主要方法是抑制 MMP 的功能及抑制促进 MMPs 产生的有关因素。包括:应用 TIMP;用反义原理
14、阻断促炎分子如核因子 B;转 TIMP 基因,抑制 MMP 的活性;MMPs基因剔除等方法降低机体局部 MMPs 的表达,稳定 AS 斑块,从而防治心血管事件的发生,估计未来会有更为乐观的前景。【参考文献】KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 杨永宗.动脉粥样硬化性心血管病基础与临床M.北京:科学出版社，2004：50，90104，57885.2 Newby AC.Dual role of matrix metalloproteinases (matrixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque ruptureJ.Physi
15、ol Rev，2005;85(1)：131.3 董波，李惠丽，黄定九，等.基质金属蛋白酶 3 在动脉硬化血管表达意义的研究J.临床心血管病学杂志，2004;135(9):179.4 Chow AK,Cena J,Schulz R.Acute actions and novel targets of matrix metalloproteinases in the heart and vasculatureJ.Br J Pharmacol，2007;152(2):189205.5 Kuge Y,Takai N,Ishino S,et al.Distribution profiles of membrane type1 matrix metalloproteinase (MT1MMP)，matrix metalloproteinase(MMP2) and cyclooxygenase2 (COX2) in rabbit atherosclerosis:comparison with p
