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1、2 0 0 5 年北京地区肝病感染年会沦文汇编一大会专题产E S B L 细菌的治疗与其基因型及药敏折点的关系张杰首都医科大学附属北京天坛医院呼吸内科一、当前院内感染细菌耐药的问题1 G + 球菌问题虽然M R S A 与M R S E 在临床r 的分离率越来越多，但V R S E 很少见，V R S A 我国尚未发现。肠球菌属感染虽然也在增加，但v R E 在我国与欧美不同，全国各地分离率极低。对于M R S A 、衄s E 与肠球菌属感染来说万占霉索仍然十分可靠。此外，尚有替考拉宁、利荼唑胺等药做后盾。2 G 一杆菌问题对于产E S B L s 与A m p C 的肠杆菌科细菌( 克雷白茼
2、属、大肠杆菌及阴沟肠杆菌等) ，碳青霉烯类( 亚安培南、美洛培南等) 依然是强有力的药物，目前几乎没有耐药。但是对于多重耐药的非发酵菌群( 铜绿假尊胞菌、不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌等) ，目前没有十分有效的药物。因此目前革兰阳性球菌治疗选择尚多，但M D R 革兰阴性杆菌的治疗药物有限：越来越少的大制药公司注重抗菌药物的研发小的生物技术公司缺乏经济实力 抗菌药物的投资回报率低( 与慢性病药物相比)新药的批准周期延长 近期出现的严重副作用导致抗菌药物撤出市场很多市场( 包括拉丁美洲，东欧和远东) 缺乏对专利的保护鲤徙问题的方法包括如下： 抗生素用药的控制 感染控制措施 微生物实验室能够及时检测耐
3、药和分型有兴趣的医务人员能够得到医院相关资源的支持需要建立当地和全球的耐药监测系统二、抗生素选择的依据I 中国的E S B L 类型东南亚地区的C T X - M $ 十类：印度：1 5 ，日本：2 3 1 4 ，韩国：1 4 ，台湾：3 1 4 ，泰国：1 4 ，越南：1 4 1 7 ，H 同：3 5 U 1 4 为主。总体而言，C T X M3 和1 4 最为普遍2 产E S B L 菌株的类型可能具有独特的耐药表型，对干预措施非常重要：C T X M 酶对青霉素、较老的头孢菌素、头孢噻肟、头孢曲松平u 氨曲南耐药。C T X M 酶与氟喹诺酮耐药相关。C T X M 酶对碳青霉烯类敏感。
4、与T E M 及S H V 类b 一内酰胺酶不同，C T X M 酶对头孢毗肟、头孢他啶和多数h 一内酰胺b 一内酰胺酶复合制剂敏感。3 E S B L 的治疗1 32 0 0 5 年北京地区肝病感染年会论文汇编一大会专题美国：T E M 基因型为主，对头孢他啶等i 、四代头孢茼索高度耐药。中国：C T X - M 基因型为主，对头孢噻肟高度耐药，对头孢他啶、头孢吡肟及多数b 内酰胺b 一内酰胺酶复合制剂仍有5 0 8 0 的敏感率。但N C C L S ( 现在的C L S I ) 规定一旦临床微生物实验室报告细菌产E S B L ，即使药敏实验是敏感的，所有三、四代头孢菌素也不能应用。(
5、1 ) 我们该如何决策?N C C L S 的规定是否符合中国的临床微生物的情况?我们是否应该继续按N C C I 。S 的规定去做?如果不按N C C L S 的规定去做会产生什么样的问题?( 2 ) 临床医生担心的问题：头孢他啶、头孢吡肟及多数b 一内酰胺b 内酰胺酶复合制剂对E S B L 敏感率变化大，折点水平是否够?产酶的种类：E S B L s 、A m p Co rS S B L s ?感染部位：能否达到P R P D 的要求?感染的严重程度：重症? 轻中症?治疗方式的选择：经验治疗? 目标治疗?( 3 ) 结果如何?治疗的成功率是否会有患者因此导致治疗的失败?耐药问题，是否会产
6、生对应用药物的诱导耐药?有无益处，是否有助丁减少非发酵菌群对碳青霉烯类的耐药?( 4 ) 对于肠杆菌科细菌，临床选择抗生素的依据是什么?全部选择碳青霉烯类：非发酵菌的问题?产A m p C 怎麽办? 同时产E S B L 与A m p C 又如何?耐药机制是膜通透性或是泵出机制呢?E S B L 榆测对临床选择抗生素有意义吗?如果E S B L 不能作为临床选择抗生索的依据，我们那什麽做依据?折点如何?三、折点与临床疗效的关系1 与疗效相关的折点是选择抗荫药物的依据如果E S B L E H 性菌株的M I C 值往“s ”范围，从临床角度看，何必要R 4 E S B L ? 与临床疗效相关的
7、是药敏实验的折点水平，而并非是否产E S B L 。E S B L 试验可以作为流行病学研究工具，町对病人治疗决策没有多少意义。2 折点可靠吗抗微生物敏感性试验( A S T ) 是临床微生物实验室最蓐要的功能之一，其在病人中的应用也已得到充分的认识；体外的A S T 数据，经常引导公共卫生政策的决定，并可影响既往或新抗菌药物在临床的应用；但在比较临床试验和存活率研究的全球性数据中，常常会产生疑惑；目前，尚没有单一的A S T 方法、折点或质最控制方法为全球所有。3 影响折点的因素目前尚无适合全球性的折点，仅有少数国家发表了自己国家测定A S T 的方法和相关的折点：美同：C L S I1 4
8、2 0 0 5 年北京地区肝病感染年会论文汇编大会专题( N C C I s ) ，西班牙：M E N S U R A ，英国：B S A C ，法国：C A S F M ，德国：D I N ，瑞典：R G A 等。测定A S 、的方法存在显著的差异，此外折点设置的决议和过程常常不透明而且更新慢。不涮的技术因素对敏感性实验方法也有影响，如：接种体的制各、接种体的密度、实验的媒介、培养的环境、培养时间的长度及培养盘的容嚣等。各种组织和团体的观点上的差异也对折点水平构成影响，一般情况F 是依赖丁临床疗效和微生物学清除情况的数据来制定折点水平，但折点水平各国不同，例如：在美国b 内酰胺类药物的折点总
9、是比其他围家要高些；有砦地区重视低水平耐药的榆测；有些地区将折点定在敏感区的邯R ( 针对野生株) ，以消除“选择性压力”导致的耐药；有些国家的药敏实验则没有“中介”类型或缓冲区域。其他影响折点制定的问题包括女：从污染源如皮肤、呼吸道、腹腔内鉴定卅真实病原体有时并不容易；给药剂量和给药间歇的不同；剂最不列也是各同折点差异性的最常见原冈；口服和静脉设计的有效性也不同。自愈率、手术效果、病人免疫状态会使分析复杂化。4 如何根据A S T 实验选择抗菌药物( 1 ) 制定折点的依据微生物种群的分布；j 有特异性耐药机制的微生物；药动力学药效学( P K P D ) 参数。临床数据H p M I C
10、数据和细菌清除及I 临床结果的相关性非常重要。折点需要P K P D 的参与，P K P D 是预测疾病结局的有H j 工具。直果敏感折点低于P K P D 折点，则预示在临床f ：将会取得可靠的疗效。( 2 ) 调整抗菌药物药敏实验临界浓度防止细菌耐药的产生预期要获得较好的临床和细菌学疗效：b 一内酰胺类的T M I C 需要超过4 0 ；氟喹诺酮类的A u c 。M I c 必须高于1 2 5 ；氨基糖甙类的C m a x M I C 最好大于1 0 。不同病原菌、不同抗菌药物出现耐药的机制不尽相同，对耐药菌年l I 非耐药菌感染的治疗P K P D 参数也有定的差异，因此，应根据P K
11、P D 参数来调整给药方案以达到台理用药、防止耐药产生。( 3 ) 8 一内酰胺类抗生素的P K P D 参数0 一内酰胺类抗生素属于时间依赖型抗菌药物，对革兰阳性菌有l 3 小时的P A E ，对革兰阴性菌，除碳青霉烯类有最长2 小时的P A E 外，其余药物缺乏P A E 。对常见细茼感染T M I C 期望值极为碳青霉烯类2 0 2 5 ，青霉素炎2 0 3 5 ，头孢菌素类3 5 5 5 。有临床研究表明：B 一内酰胺类抗菌药物的持续静脉滴注更能体现药物经济学原则。因此只要B 一内酰胺类抗菌药物在溶液中能够保持稳定，持续静脉滴注则可能有助十提高临床疗效并减少时药菌产牛的机会。美国H a
12、 r t f o r d 医院比较每日持续静脉滴注头孢吠辛1 5 9 与0 7 5 9 每日二次静脉注射治疗社医获得性肺炎：结果两者稳态浓度均高于致病菌M I C 的2 4 倍，患者治愈率相同：但两者用药最分别为5 9 3 ，2 酊口8 0 3 4 9 ，具有统计学差异。对，砦半衰期比较K = 的D 一内酰胺类抗生素，增加给药次数并不增加疗效，如头孢曲松半衰期为8 5 h r ，1 2 2 4 h r 给药1 次就能持续维持血浆药物浓度而小降低疗效。碳青霉烯类中的胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强人杀菌活性，又显示较长的P A E ，该类药物可适当延长给药问隔时叫，采取每R 2 3
13、次的给药方案。2 0 0 5 年北京地区肝病感染年会论文汇编一大会专题P K P D 2 9 1 起越来越多的关注，美国F D A 已经将部分药物的P K P D 研究作为新药申报材料之一。美国N C C L S( 现在的C L S I ) 在制定药物临界浓度时已经开始充分考虑结合P K P D 的研究结果。根据P K P D 参数、M I C 群体分布数据和临床治疗资料，确定B 一内酰胺类抗生素对产E S B L 细菌的敏感性折点，而无需对E S B L 进行筛查。一些药物的折点业已确定( 例如：头孢毗肟为4 8ug m 1 ：用于筛查E S B L 时其折点不变) 。E S B L 对总体
14、敏感度的影响极小( 1 3 ) ，月不改变同类抗生素敏感度的排序。E S B L 榆测应仅限于流行病学调查。与临床疗效相关的P K P D 折点是选择抗茼药物的依据，如果E S B L 阳性菌株的M I C 值在S 范围，从临床角度看，没有必要测E s B L ，与临床疗效相关的是P K P D 折点的水平，而并非是否产E S B L 。E S B L 试验可以作为流行病学研究工具，而对病人治疗决策没有多少意义。病毒性肝炎临床免疫学特点和免疫细胞治疗王福生解放军第三。二医院全军传染病研究所 全军艾滋病和病毒性肝炎重点实验室人体抗病毒的免疫应答存病毒性肝炎中发挥极为重要的作用，它们不仅能够控制病
15、毒的复制和清除、临床恢复和使机体产生保护性的免疫应答，而且还会导致慢性肝脏的炎症和坏死，甚至发生肝硬化等一系列病变。人体抗肝炎病毒的免疫应答包括天然免疫( I n n a t ei m m u n i t y ) 和特异性免疫应答( A d a p t i v ei r a m u n i t y ) 两个方面。它们主要包括N K N K T 细胞亚群、巨噬细胞、树突状细胞( D c ) 亚群( r e D e s 和p D C s ) 、各种T 淋巴细胞和B 淋巴细胞亚群等。在肝炎病毒感染人体的过程中，上述免疫细胞组成了一支抗病毒应答的交响乐队，其中D c 细胞可能发挥乐队指挥的作用，N K
16、 N K T 、各种T 淋巴细胞和B 淋巴细胞发挥具体的抗病毒效应。我们实验室多年来从事1 1 B V I J C V 感染的免疫学特征研究，这里结合国内外以及我们自己在肝炎细胞免疫学方面进展介绍如下。一、肝炎病毒感染损伤机体的天然免疫应答 I 型干扰素( I F N 一、I 附B 、I 硎一D ) 是机体天然栅感染的主要组成部分，美国L i uY J 教授最早鉴定了人体浆细胞样树突状细胞( p D C s ) 是体内产生上述I 型干扰素的主要细胞，因N p D C s 是抗病毒免疫晟重要的效应细胞之一。我们发现慢性t t B V 或H C V 感染患者中，p D C s I P C 细胞的数量和功能明显降低，经过抗病毒药I a m u v idJ n e 治疗患者循环系统中p D e s 细胞的数量能够升高，表明这些己肝
