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1、中医治疗肾阳虚证动物模型实验研究进展 张伟荣上海中医药大学基础医学院( 上海2 0 1 2 0 3 )肾在中医脏腑学说中占有重要地位，其功能广泛，作用特殊，有主宰生命之概念，故历代医学家称 “肾为先天之本”、“生命之根”。由于肾在中医学藏象理论中占有特殊的位置，所以肾本质的研究一直 是重点研究课题，其中动物实验是实验研究中的一个重要部分，它可弥补临床研究之不足。本文主要介 绍中医治疗肾阳虚证动物模型实验研究进展。 1 肾阳虚证动糟模型的造挂 1 1 氢化可的松肾阳虚模型口小鼠( 1 8 - - I = 2 克，雄性) 氢化可的松臀部肌肉注射o 5 r a g d 只，连续7 d 。口小鼠( 1
2、 8 土2 克，雄性) 氢化可的松臀部肌肉注射O 2 5 m g d 只，连续9 - 1 l d 。口1 C R 小鼠( 2 0 4 - 1 克，雄性) ，皮质酮( 使用时溶 于灭菌豆油中，浓度为8 m g m 1 ) 每日皮下注射o 0 5 m l 只，连续1 4 d 。【2 1 口昆明种小鼠( 1 8 4 - 2 克，雄性) 。 氢化可的松( 0 5 9 d 1 ) ，O 1 m l 1 0 9 体重后肢肌注，连续9 d 。p 口s D 大鼠( 2 5 0 2 8 0 克，雄性) ，醋酸可的 松( 1 2 5 m g 5 m 1 ) 2 5 m 1 0 0 克后肢肌肉注射，连续3 1 d
3、。1 2 S D 犬鼠( 2 5 0 3 0 0 克，雄性) ，醋酸可得松 每日肌肉注射1 0 0 m g 只，连续1 6 d 。【，1 口s D 大鼠( 3 0 0 4 - 3 0 克，雄性) ，氢化可的松肌肉注射3 6 m g 1 0 0 克只，连续9 d 。【0 1 口短毛家兔：( 2 】- 2 9 公斤，雌性或雄性) ，醋酸氢化可的松注射液，肌肉注射，用药 量2 5 m g k g b w d ，连续7 - 1 4 d 。口兔( 2 0 - 3 8 5 k g ，平均约2 7 k g ，雌或雄性) ，地塞米松混悬液灌胃5 0 微 克k g b w d ，连续2 d 或2 8 d 或7
4、0 d 。口英国顿金德莱短毛豚鼠，( 2 5 0 3 5 0 克，雌或雄性) ，醋酸氢化可的 松肌肉注射6 6 7 m g k g b w d ，连续2 4 至2 6 d 。口豚鼠( 3 0 0 4 0 0 9 ，雄性) ，地塞米松混悬液灌胃，用药量 5 0 0 微克k g b w d ，用药天数1 0 周，每周6 d 。I l ” 1 2 氨基导眠能肾阳虚模型新西兰白兔( 3 - 4 月龄，1 6 - 2 4 公斤，雌性) ，每天胃管投氨基导眠能6 m g k g ( 用蒸馏水配成1 0 m g m l 混悬液) ，连续1 5 d 。1 7 1 1 3 腺嘌呤肾阳虚模型 S D 大鼠( 1
5、6 0 克左右，雄性) ，腺嘌呤( A d e n i m e ) 研细末与市售饲料按0 5 比例均匀混合投放， 投入量每日约3 5 0 毫克公斤( 体重) ，连续1 0 3 0 d 。削 】4 羟基脲肾阳虚模型小鼠( 1 8 ：1 = 2 克，雄性) 将羟基脲研细分成混悬液1 5 m g m l ，灌胃O 5 m l 只d ，连续7 - 1 5 d 。 8 1 1 5 他巴唑型肾阳虚模型 小鼠( 7 - 8 周龄，雌性) ，连续服用他巴唑( 用0 0 3 他巴唑水溶液代替饮水2 - 3 个月) 2 - 3 个月。1 1 0 1 6 苯甲酸雌二醇肾阳虚模型 W i s t a r 大鼠( 1
6、6 0 - 2 6 0 克，雄性) ，每天每只大鼠腹腔注射苯甲酸雌二醇O 2 m 。g 1 0 0 克，连续1 0 d 。 口小鼠( 1 8 + 2 克，雄性) ，每天每只腹腔注射苯甲酸雌二醇0 0 4 m 1 ，连续1 0 d 。1 1 ”】 1 7 肾上腺次全切除肾阳虚模型 W i s t a r 大鼠( 3 2 6 5 4 - 1 2 5 克，雄性) ，于乙醚麻醉下行右侧肾上腺摘除，左侧肾上腺剪去一半以上， 余一半挖去髓质。I l “ 1 8 甲状腺切除肾阳虚模型 新西兰白兔( 3 月龄，】7 - 2 ，2 公斤，雌性) ，在无菌、麻醉条件下将甲状腺组织全部摘除。1 1 4 1 9 劳倦
7、过渡，房事不节肾阳虚模型 昆明种小鼠( 2 8 - 3 3 克，雌、雄性) ，每只雄鼠与5 只动情期雌鼠同笼( 将雌鼠皮下注射长效避孕针 剂o 0 5 m l ，3 d 左右雌鼠进入动情期，以阴道涂片检查角化细胞程度证实之，用来诱导房事不节。) 注意 及时更换动情期雌鼠。并每天上、下午各游泳1 次，( 在直径2 4 c m ，水深2 5 c m ，水温1 5 Q 的圆形玻璃 缸内，强迫小鼠每天上、下午各游泳1 次，至无力即将下沉时捞出，以诱导劳倦过度) ，造模共4 周。l l q 2 肾阳虚证劝物模墅治疗学研究 2 1 氢化可的松肾阳虚模型 附子、肉桂、仙灵脾、淡苁蓉组方可改善动物外观，但不降
8、低死亡率。对体重影响不大。升高下丘 脑去甲肾上腺素、多巴胺( D A ) 含量降低肾上腺素及3 ，4 二羟基苯乙酸( D O P A C ) 含量，使D A D O P A C 、 5 - H T l 5 羟吲哚醋酸( 5 - H I A A ) 比值升高，说明抑制了下丘脑单胺氧化酶活性。减轻肝细胞变性程度， 枯否氏细胞数量增加。肝细胞核固缩减轻，常染色体均匀数在，核仁清楚，细胞质内线粒体丰富，结构 较正常，肿胀及嵴溶解消失现象少见。粗面及滑面内质网丰富。肝细胞合成D N A 能力增强，R N A 、D N A 含量增加，肝细胞糖原减少，L D H 活性升高。对抗脾脏及脾小体萎缩，使脾脏淋巴细
9、胞减少程度变轻，R N A 、D N A 含量增加，提高脾脏D N A 合成率，改善脾脏亚微结构变化，减弱P A S 反应强度。使舌尖 组织肥大细胞增加，毛细血管数增加，舌肌糖原含量减少，颌下腺粘液腺泡比例增高。使牙周膜和牙髓 组织水肿、充血等炎性反应降低。改善细胞免疫功能，使全血及脾脏T 、B 淋巴细胞转化率升高，增强 抗体形成细胞功能。拆方研究仙灵脾和肉苁蓉能改善外观，仙灵脾能提高肝、脾D N A 合成率，增强红 细胞膜钠泵活性，提高C o r t r o s y n 刺激下培养肾上腺皮质细胞反应能力。仙灵脾总黄酮和肉苁蓉9 5 乙 醇粗提物能提高抗体形成细胞功能，促进T 淋巴细胞转化功能
10、，仙灵脾总黄酮能提高血凝抗体滴度。 附子、肉桂、仙灵脾、肉苁蓉、补骨脂组方能升高应用激素7 天及3 0 天实验血浆皮质酮水平，使 3 0 天实验动物肾上腺束状带细胞核面积增加，管状嵴线粒体数减少。附子、肉苁蓉、仙灵脾、肉桂、补 骨脂、鹿角片能升高血浆皮质酮及雌二醇浓度，增加子宫胞液雌激素受体数量，降低K d 值。温肾复方 ( 附子、肉桂、仙灵脾、肉苁蓉、补骨脂等) 能升高肾上腺皮质细胞培养液中皮质酮含量，增加C o r t r o s y n 刺激下培养皮质细胞反应能力。补骨脂注射液使肝细胞结构比较正常，并使降低的肝细胞G D H 、M A O 、 G 一6 - P 、6 - P - G D
11、H 、L D H 、S D H 等酶反应上升。 附子、肉桂、仙灵脾、菟丝子组方降低动物体重，对抗激素对淋巴细胞组织的抑制，加强激素对肺、 肝、心脏的蛋白质合成，对抗激素对肾上腺细胞的抑制，升高血浆皮质酮水平，降低血中游离脂肪酸含 量。促进精子形成。使脑垂体前叶及肾上腺恢复正常。 附子、肉桂、仙灵脾、肉苁蓉、熟地、党参、鹿角组方增加腹腔肥大细胞总数，增加小型细胞比例， 减少大型细胞数。增加腹膜细胞总数，升高I 、I I 型腹膜细胞比例。附子、肉桂、仙灵脾、肉苁蓉、熟 地、党参、鹿角组方使下丘脑视上核及视旁核甲细胞分泌颗粒及其百分比增高，乙细胞百分比下降。 右归丸可使肝组织己下降的化学成分回升，增
12、加R N A 含量，使G D H 、S D H 、M A O 、L D H 、G 6 P D H 、 G 6 P 、A C P 、N n g s e 、t h E 的酶活性升高，肝糖原有所减少，改善肝细胞亚微结构。增加脾脏及胸腺淋 巴细胞数，增加脾重，使脾细胞悬液及血浆内溶菌酶含量增加，提高心血淋巴细胞转化率。增加卵巢中 生长卵泡数，缩短雌性大鼠性周期，增加蓝斑中去甲肾上腺素能神经原的放电频率。增加刺激下丘脑内 侧视前核后放电的去甲肾上腺素能神经原数量。右归丸加补骨脂可改善外观、增加体重，升高体温，增 加血中c A M P 含量，降低c G M P 含量，使c A M P c G M P 比值
13、升高。改善耳蜗电位波型。升高波幅，降低 刺激闽，延长电位持续时间。右归饮能降低下丘脑组织C a M m R N A 水平。 金匮肾气丸增加胸腺重量，降低胸、肾上腺匀浆过氧化脂质含量。 养血补肾片( 覆盆子、菟丝子、枸杞子、巴戟天等) 有增加卵巢重量，促进卵泡发育、成熟的排卵 能力。能使造模动物的生殖器官组织形态恢复正常，并表现功能旺盛。提高雌激素水平，使角化上皮细 胞增多，动情期显著延长。血浆B - E P 水平恢复正常。 巴戟天七种化学部位分离物，除M O H 2 、M O H 5 外均能改善外观，除M O H 2 、M O H 5 外均能增加 胸腺、脾脏重量，但对肾上腺能加重其萎缩。各成分
14、均能使血浆及肾上腺皮质酮含量升高。 助阳复方( 附子、肉桂、生地) 能对抗血清睾酮含量下降。四逆汤及其各单味药升高血清I g G 水平。 益气助阳药( 党参、黄芪、附子、肉桂) 改善外观，但加大死亡率，对体重改善不大。减轻激素对 肝脾的损害，升高肝脾D N A 合成率。 益气补肾方( 附子、山萸肉、熟地、山药等) 通过调节细胞的蛋白质和能量代谢，减轻垂体的超微结构损伤。【5 】【7 】【1 6 】【1 7 】 2 2 氨基导眠能肾阳虚模型 仙灵脾、肉桂、肉苁蓉、附子组方改善外观，减轻肾上腺重量，降低肾上腺c A M P 含量，升高血浆 皮质酮水平，使肾上腺皮质变薄，胞浆内脂肪空泡减少，细胞体积
15、变小。使血浆B E P 升高。 7 1 2 3 腺嘌呤肾阳虚模型 右归丸使睾丸曲细精管退化变性程度和数量减轻减少，在退化的曲细精管之间还存在有部分发育良 好的曲细精管，间质细胞数量增多。有显著升高T 、E 2 、T E 2 、C G 含量，降低血浆中c A M P 含量。口l 2 4 羟基脲肾阳虚模型 仙灵脾、肉苁蓉提高肝脾D N A 合成率，增强耐冻力。右归丸提高血清M 簖+ 含量。川附子水溶性 提取物升高血清抗体滴度、增加抗体形成细胞数。补骨脂、肉桂、肉苁蓉、枸杞子、刺五加、甘草组方 增强左心室收缩及舒张功能，升高动脉收缩压、舒张压、平均动脉压，升高血浆T 、E 2 水平。 艾灸命门穴能改
16、善症状，增加体重，增强耐冻力，降低死亡率。提高肝脾D N A 合成率，增加D N A 中Z n 2 + 含量，降低C u 2 + 含量，升高Z n 2 + C u 2 + 比值。【I ” 2 5 他巴唑肾阳虚模型 附子、肉桂升高氧耗率，降低注射氨甲酰胆碱后血浆c G M P 的峰值。 龟龄集减少肝细胞变性，升高其细胞色素氧化酶( C C O ) 、5 - N a s e 、G - 6 P D H 活性，增加R N A 含量。右归丸减轻肝细胞变性，升高其C C O 、5 - N a s e 、G 6 - P D H 活性，增加R N A 含量，提高胸腺指数， 提高血清E 2 水平，降低胸腺细胞浆E 2 受体数。 参附汤( 红参、黑附子) 改善外观。升高体温，增加氧耗量。减少垂体前叫嫌色细胞数，使肾上腺 重量增加，甲状腺滤泡上皮厚度降低，睾丸生精细胞数增加，卵巢卵泡数增加，减轻肝细胞
