ɑ1抗胰蛋白酶缺乏症

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1、1-抗胰蛋白酶缺乏症 1-抗胰蛋白酶缺乏症（1-antitrypsin deficiency）是以婴儿期出现胆汁淤积性黄疸、进行性 肝功能损害和青年期后出现肺气肿为主要临床表现的一种常染色体隐性遗传性疾病。常有 家族发病史。【1-抗胰蛋白酶的性质和作用】1-抗胰蛋白酶（1-AT）是一种多肽糖蛋白，分子量为 52000，在肝细胞中合成、分泌并释放至血清中。维持血清正常水平。其正常血清浓度为1.52.5g/L.新生儿偏高为 2.7g/L.它是血清 1-球蛋白的主要组成部分，约占 1 球蛋白 的 80%。此酶属于蛋白酶抑制系统（Pi 系统） 。它能抑制胰蛋白酶（trypsin）,纤维蛋白溶 酶（pl

2、asmin）,凝血酶（thrombin）糜蛋白酶（chymotnypsin） 、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶 （neatophilelastase）,以及细菌死亡后所释放出的蛋白溶解酶等。在炎症、组织坏死或 损伤时，血清浓度可代偿增高 24 倍，用以清除过多的由各类细胞和细菌所释放的蛋白溶 解酶，以保护正常细胞不受此类蛋白溶解酶的损害。目前了解 Pi 系统至少有 33 个等位基因型，M 是最常见的基因型，正常人中以 PiMM 型最多见，在美国大约 95%的人是 PiMM 表现型。其血清 1-AT 含量基本正常。纯合子 PiZZ 型最少见，其血清 1-AT 严重缺乏，低于 2mg/ml(仅为正常值的

3、10%20%)，血清1-AT 明显缺乏是由于分子的 C 端第 53 位点上的赖氨酸被谷氨酸置换后，影响 1-AT 从 肝细胞释放到血清中。PiZZ 纯合子在婴儿期即可出现梗阻性黄疸。中间表现型 PiMZ、PiSZ、PiMS 等型的血清 1-AT 可低至正常的 40%以下，一般不伴有肝脏病。 【发病机制】1-AT 减少程度与肝和肺部疾患发病情况的关系尚不十分明了。从患儿的肝 组织活检中可见早期出现肝细胞坏死，门脉周围有浆细胞、淋巴细胞和嗜酸细胞侵润，胆 小管和结缔组织增加。晚期则有严重的纤维化和肝硬变。特征性的改变是无论临床出现肝 病征象与否，肝活检用 PAS 染色时，在肝细胞内都可见到耐淀粉酶

4、的嗜酸粒细胞和玻璃样 变物质，尤以门脉周围最明显。电子显微镜检查发现这些颗粒位于肝细胞的粗面内质网上， 现经多方面检查证实它是与 1-AT 相似的糖蛋白，在化学组成上与正常 1-AT 的区别是缺 乏唾液酸基和糖基。关于肝细胞内堆积的 1-AT 颗粒与肝病的关系尚不十分清楚，因为即 使没有病态的 1-AT 缺乏者的肝细胞中也可见到此颗粒。肝病的发生似乎与组织中的 1- AT 缺乏有直接关系，很多作者认为 1-AT 缺乏时，蛋白质分解破坏作用增强，肝细胞内 的 1-AT 不能释放至血液中，因此无力拮抗内源或外源的蛋白溶解酶对肝细胞的损伤作用， 从而出现肝细胞的变性坏死。后者又增加巨噬细胞的活力，更

5、使蛋白溶解酶的释放量增加， 进一步损害肝细胞。 目前认为 1-AT 缺乏发生肺部疾患有两个因素：血清 1-AT 缺乏；与环境有关， 特别是接触吸烟者有一定关系。PiZZ 纯合子型发生肺气肿者比 PiMM 纯合子型高 20 倍。 PiMZ 杂合子型发生肺气肿的机遇低于 PiZZ 纯合子型。血清 1-AT 有一定的临界水平，低 于临界水平可能发生肺气肿，而高于此水平者能通过肺泡结构保护他们不被损害，则可不 发生肺气肿。血清 1-AT 水平 ZZ 为正常的 10%15%、SZ 为 30%50%、SS 为 50%60%、MZ 为 60%、MS 为 80%。吸烟者患有肺部疾患，其 1-AT 则低于正常。

6、正常成人 下呼吸道 1-AT 能抑制嗜中性弹性蛋白酶。而患有 1-AT 缺乏症的肺气肿病人由于血清1-AT 缺乏，破坏了整个肺泡结构（上皮 1 和 B 型细胞、内皮细胞、成纤维细胞以及结缔 组织） ，主要破坏结缔组织基质。在这些患者的肺泡结构中发现有游离的嗜中性蛋白酶的同 时，也有极少量 1-AT 存在，逐渐消化了肺的正常蛋白组织而造成弥漫性肺气肿。 【临床表现】PiZZ 核型的发病率为 1/20001/4000，患儿常可在出生一周发生非外科胆汁 淤积型肝炎。在新生儿肝炎中 PiZZ 大约占 20%。患儿食欲不振，有时恶心呕吐、嗜睡、 易激惹。出现黄疸和肝脾肿大。尿色深黄，大便呈白陶土色。黄疸

7、持续 24 个月后渐消退。 此类患儿出生体重多低于正常，但非早产。临床所见很像急性病毒性肝炎或胆道闭锁。此后可出现以下几种情况：少数患儿病情持续进展，在数年内逐渐出现肝硬变的症状，在 6 岁前由于肝功能衰竭或并发败血症而死亡；多数病人临床缓解和进展互相交替出现， 至青春期后发展成慢性活动性肝炎或肝硬变；有些病人，多为 PiMZ 或 PiMS 型杂合子， 到成人期虽有肝组织不同程度的纤维化，但不出现肝硬变的明显症状。 在儿童肺气肿很少见，但可有蛮像肺部综合征，但多发生于 3040 岁的成人。PiZZ 纯合子发生慢性阻塞性肺气肿的可达 70%80%。患儿出现呼吸困难、咳嗽、弥漫性肺气 肿及桶状胸。

8、叩诊过清音；重者出现杵状指（趾） ，生长发育障碍等。 有些研究指出，在成人患有风湿样动脉炎和青少年慢性多发性动脉炎的病人 PiZ 等位 基因的频率增加。很多凝血异常伴有 1-AT 缺乏，包括血小板功能不全，弥漫性血管内凝 血和婴儿凝血系统障碍。可表现关节症状和出血倾向。 【实验室检查】血清 1-AT 减少到 1.0g/L 以下多为 PiZZ 型，PiMZ 型多在 1.02.0g/L 之间。肝硬变期 BSP 排泄减少。血象显示脾功能亢进现象。肝活检 PAS 染色 阳性，可见肝细胞内耐淀粉酶的嗜酸性小颗粒。X 线检查：可见两肺气肿和膈肌下降。 食道钡餐可见食管静脉曲张。肺功能检查：不同程度的损害。

9、 【诊断与鉴别诊断】 家族中有早期发生肝与肺部疾患的病史；血清 1-AT2.0g/L；根据酸性淀粉凝胶电泳为 PiZZ 核型；肝活检发现肝细胞内糖蛋白小颗粒和 肝硬化等改变。鉴别诊断应排除巨细胞性包涵体病及肝炎、胆道闭锁、胆总管囊肿以及各 种先天性代谢病如半乳糖血症、果糖不耐受症、肝糖原累积症和肝豆状核变性等。如有呼 吸道症状还应与免疫缺陷病、胰腺囊性纤维变、食管畸形及食管裂孔疝等鉴别。 【治疗及预后】对新生儿胆汁淤积症可口服苯巴比妥 35mg/kgd 和消胆胺脂 （cholestyramine）48g/d.同时应补充脂溶性维生素 D 和 K。饮食中加中链甘油三酯和 水溶性维生素。当出现肺部感

10、染时，应及时采用抗生素。对于 1-AT 低的小儿即使无肺部 症状，也应注意尽量不接触纸烟、尘埃和污染的空气。治愈的希望寄托在肝移植术。 药物炔经雄烯陛 Danazol(,3-isoxa-zol-17-ethinyl testosterone)为垂体前叶抑制 药，服用后可使 PiZ 患者 1-AT 水平增高大约 40%，并维持这个水平。长期治疗较安全。 直接替代治疗：目的是增加血清和肺部的 1-AT 水平。每周使用 1-AT4g，可使下 呼吸道的弹性硬蛋白酶-抗弹性硬蛋白酶达到平衡；使血清 1-AT 水平维持超过临界水 平；肺内 1-AT 水平增加至正常的 60%，预后较差，约 30%50%的病人死于进行性肝 脏损害或肝硬变，肝功能衰竭多发生于肝硬变 515 年以后。近年来亦有报道 PiZZ 型病 人于新生儿期出现肝炎症状后，临床和化验检查完全恢复正常，仅肝活检有轻度或中度肝 硬变的病理改变。血清 1-AT 降低的人，都可能发生肺气肿。但杂合子 PiMZ 和 PiMS 型 的患者，若能避免吸烟、尘埃等环境因素影响，即使肺部已出现肺气肿的病理改变，亦可 无临床症状或症状极轻，存活年龄与正常人一样。