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1、体外循环与全身性炎性反应李欣上海市胸科医院体外循环室炎性反应是人体识别和消除进入机体内异物的一种免疫防御反应。体外循环 期间，由于各种原因，不可避免地引起不同程度的全身性炎性反应，造成毛细血 管通透性增高，血管张力改变，体液平衡及机体主要器官功能紊乱，严重时甚至造成多器官功能障碍，因而，有学者引进了全身炎性反应综合征( s y s t e m i ci n f l a m m a t o r yr e s p o n s es y n d r o m e ，S I R S ) 这一概念。认识体外循环炎性反应，有利 于了解术后并发症的发生，并采取适当的措施防治这些并发症，改善患者预后。一、炎性反
2、应的机制 体外循环期间许多因素可导致炎性反应的发生和发展，其中最重要的有三方 面，即血液与体外循环装置的异物表面接触、缺血再灌注损伤和内毒素的作用。 ( 一) 血液与体外循环装置的异物表面接触 血液与人工材料的接触是体外循环引起炎性反应的最主要的原因。体外循环 期间，血液与管道、回流室等人工材料表面直接接触，血浆蛋白被吸附在人工材 料表面，同时体液成分和细胞成分，包括补体系统、凝血系统、激肽释放系统、 纤溶系统、血小板、白细胞、血管内皮细胞等均被激活。血液激活时，其各种成 分相互作用，不仅激活其他成分，也反馈地激活各组分本身，并分泌大量炎性介 质，引发全身炎性反应。此过程极为复杂，临床上难以分
3、辨出各种成分激活的先后顺序。 ( 二) 器官缺血再灌注损伤在体外循环期间，体肺循环被体外循环替代。特别是主动脉阻断期间，心脏 血流被阻断，尽管术后大多采用间断心脏停搏液灌注，但心肌仍存在缺血缺氧现 象。主动脉阻断后，特别是肺循环阻断后，肺只接受支气管血流，肺缺血使内皮 细胞释放出大量炎性介质。当主动脉阻断钳开放后，心脏和肺被体循环血再次灌 注，大量白细胞被扣押在肺和心肌的毛细血管床内，这些白细胞与肺内的炎性介 质相互影响，释放除氧自由基等毒性产物，不但导致缺血脏器的损伤，还加重全 身炎性反应。 ( 三) 内毒素血症内毒素是由革兰氏阴性微生物释放的一种脂多糖，在环境中普遍存在。在体 外循环期间，
4、胃肠道粘膜因血管收缩，血流减少而受损。而此时单核一吞噬细胞系统的功能抑制，清除内毒素的能力减弱，内毒素极易从肠腔进入体循环而形成 内毒素血症。内毒素是产生细胞因子级联反应、激活补体和中性粒细胞炎性反应 的强有力的启动因素。它在体外循环中出现往往与乳酸血症、全身血管阻力低下 及心室功能抑制相伴。三、血液的激活与炎性介质的产生体外循环中，在上述三大因素的作用下，血液激活，体内产生和释放炎性介 质引发全身炎性反应。炎性介质是一组参与炎性反应并具有致炎作用的物质。已 知的炎性介质有多种，可分为体液炎性介质和细胞炎性介质。体液炎性介质主要1 6 1 包括接触激活产物，如X I I a 因子、凝血酶、激肽
5、释放酶、纤维蛋白降解产物、 补体，以及细胞因子，包括肿瘤坏死因子、自介素、白三烯等。细胞炎性介质主 要是指中性粒细胞、内皮细胞和血小板等。 ( 一) 体液成分的激活与炎性介质的产生 1 凝血系统与激肽释放酶系统的激活 体外循环期间，常规应用肝素抗凝。肝素并不能防止凝血酶的形成，它抗凝 的主要机制在于它能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶I I I S D 肝素辅助因子 I I 等，使这些抗凝蛋白的活性大为增强，从而使凝血酶失活加快，产生抗凝作用。 当因子与异物表面接触时，产生形态改变并与大分子的激肽酶相结合， 这种结合物再结合到异物表面，因子产生因子X n a ，因子X l l a 激活因子
6、成为 X I a ，从而激活了内源性凝血系统，产生凝血酶。同时，因子X l l a 也促使前激肽 释放酶转变为激肽释放酶，这种激肽释放酶除促进激肽酶原转变为缓激肽外，还 能进一步促进因子转为因子X l l a ，从而形成一个J 下反馈作用环，形成足够的因 子X l a 和激肽释放酶( 图1 ) 。凝血丁血维蛋白溶解血小板激活补体激活 图1接触激活与凝血、纤溶、激肽、补体系统关系示意图手术的创伤使组织因子暴露，与因子相接触时，激活外源性凝血途径。 凝血系统和激肽释放酶系统的激活，产生了许多体液炎性介质，这些炎性 介质作为炎性反应的启动因子，进一步激活了纤溶系统、补体系统和细胞炎性介 质。因子X
7、l a 能启动纤溶激活和补体经典途径的激活；激肽释放酶促进激肽酶原 转变为缓激肽，也刺激内皮细胞释放出组织型纤溶酶原激活物( t - P A ) ，从而产 生纤溶；因子X l I a 和缓激肽释放酶刺激中性粒细胞聚集和释放出颗粒成分：凝血 酶使内皮细胞表达出与中性粒细胞相结合的受体分子。正常人体内缓激肽在血浆 中存留时间很短，迅速为肺循环中的血管紧张素转换酶所快速代谢，但在体外循 环期间，肺血管不参与循环，这导致了缓激肽在体外循环期间血浆浓度的增高， 从而导致毛细血管通透性增高和组织水肿的产生。2 补体系统的激活 目前认为，体外循环时最早受到影响的是补体系统，而体外循环也是补体 激活的最主要的
8、原因。检测体外循环期间血浆中的补体成分，结果表明补体蛋白 消耗，其激活成分增多。C 3 a 在体外循环开始后l O 分钟内即见升高，体外循环 结束时达高峰，其增高程度与体外循环时间长短密切相关。体外循环中补体系统1 6 2 ，可为经典和旁路两条途径所激活。旁路途径被认为是体外循环中补体激活的主要 途径，通过血液在内皮及管道壁沉积C 3 b ，内皮表面的C 3 b 迅速被清除，而残留 在管壁上的C 3 b 则把管壁作为反应场刺激膜攻击复合物大量形成，并产生过敏毒素C 3 a 、C 5 a 。 C 5 a 是补体激活的标志，它可引起体内一系列炎性反应：促使肥大细胞 和嗜碱性粒细胞释放组胺，引起平滑
9、肌的收缩和毛细血管通透性增加；与中性 粒细胞表面的受体结合，引起细胞聚集，促进细胞脱颗粒和溶酶体释放，增强化 学驱动作用和趋化性，激发氧自由基的形成和释放；促使内皮细胞 W e i b l e - P a l a d e 小体中的P 一选择素释放，促进中性粒细胞粘附。许多实验观察到， 体外循环开始即发生了一次短暂性的中性粒细胞与血管内皮细胞的粘附反应，即 与补体的激活有关：刺激单核细胞产生、释放T N F - Q 、I L - I 、I L - 6 等细胞因 子。此外，C 5 9 攻击细胞膜和激活血小板。， 旁路途径经典途径血小板激活 。zT N F - QI L 释放 l 组胺释放丫中性粒细
10、胞激活 平滑肌收缩C 5 b 9中性粒细胞一内皮细胞粘附 血管通透性增加( 攻膜复合物)脱颗粒图2 补体的激活与全身炎性反应 3 纤溶系统的激活 检测体外循环中t - P A 和纤维蛋白降解产物；结果表明，体外循环中存在着 明显的纤溶系统亢进。凝血系统的接触激活，产生激肽释放酶和缓激肽，它们均 激活t - P A ，从而使纤溶酶原转变为纤溶酶，产生纤溶作用。t - P A 也可由内皮细胞 对循环中的凝血酶反应而释放。纤溶酶作用于纤维蛋白原或纤维蛋白后，产生几类多肽类碎片，统称为纤 维蛋白( 原) 降解产物( F D A ) 。纤维蛋白降解过程是渐进的，纤维蛋白最早被 纤溶酶降解产生X 片段和小
11、分子A 、B 、C 碎片；X 片段被继续降解产生Y 碎片 和D 碎片；Y 碎片再被继续降解，产生D 碎片和E 碎片。X 、Y 、D 、E 碎片具 有抑制凝血酶和抑制可溶性纤维蛋白单体聚合的抗凝血作用；D 和E 碎片有增高 血管通透性和吸引粒细胞的作用；A 、B 、C 碎片能增强组胺和激肽的提高毛细血管通透性的作用。4 细胞因子 细胞因子是由机体活化的细胞产生的小分子多肽物质，在体液内浓度仅为 p g m l 至n g m l ，半衰期由数分钟至数小时，但却有很强的生物活性，对细胞的增殖、分化或其它细胞功能有很明显的作用。 可产生细胞因子的细胞很多，主要有以下三类：活化的免疫细胞，包括1 6 3
12、 淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞等：基质细胞，包括血管内皮细 胞、成纤维细胞、上皮细胞等；某些肿瘤细胞等。 目前体外循环灌注期间可检测到的细胞因子主要有肿瘤坏死因子、白细胞介素等，在全身炎性反应中起重要作用。 最近研究发现，致炎因子T N F Q 、I L - 8 和抗炎因子I L 一1 0 主要由体外循环 刺激释放，而I L - 6 的释放主要由手术创伤引起。体外循环期间，血液中内毒素、 补体激活产物等在细胞因子的释放中起重要作用。同时，各种细胞因子间也相互作用，刺激细胞因子的释放。 T N F a 是由激活的单核巨噬细胞、淋巴细胞和枯否氏细胞所分泌的多肽类 细胞因子，另外，缺血心
13、肌也是T N F a 的重要来源。它在体外循环灌注期间和 术后血浆浓度明显升高，呈双峰型，第一高峰出现在体外循环后2 小时，另一高 峰出现在1 8 2 4 小时，在体外循环术后4 8 小时恢复。也有研究表明，T N F Q 水 平的升高比其它细胞因子出现早，提示T N F a 在细胞因子中是一个始动因子。 T N F a 是体外循环中诱发炎性反应的重要因素，可以引起一系列病理反应，包 括：作用于中性粒细胞，使其发生呼吸爆发、脱颗粒，增强其吞噬能力及白细 胞粘附分子的表达；导致内皮细胞功能失调，增加血管通透性，降低循环阻力； 增加吞噬细胞的吞噬功能；以致心肌细胞；刺激其它细胞因子如白细胞介素、白
14、三烯等的产生、释放。 I L - l 是在补体系统的刺激下，由单核一巨噬细胞生成释放，在体外循环开始 时即开始升高，2 4 小时达高峰。它可以诱导C 反应蛋白及免疫调节因子的生成， 增加血管通透性，降低循环阻力；它还是主要的内源性致热源，同术后发热密切相关。 I L - 6 除调节急性期蛋白质产生外，还终止B 细胞免疫球蛋白分化和分泌， 使T 细胞失活；它还参与造血生长因子的反应过程；与T N F Q 和I L - I 一起， 它还是一种内源性致热源。刺激I L - 6 释放的因素包括内毒素、T N F Q 和I L - I 。 它常在刺激后3 0 分钟至2 小时出现于血浆中，4 6 小时达高
15、峰，故早于急性期 蛋白增加。目前一直认为I L - 6 释放迟于炎性级联反应，它依赖其它炎性因子的 上行调节。体外循环期间I L - 6 的作用尚不十分明确，可能是作为致热源，急性期蛋白合成的激活剂及心肌抑制因子等。 I L - 8 的浓度变化与I L - 6 的变化相似，在转流结束后显著而短暂地升高，术 后早期达高峰，然后稳定下降，术后2 4 小时回到基础水平。其主要细胞来源是 单核细胞、组织巨噬细胞。体外实验表明，I L 一8 有显著的中性粒细胞趋化作用， 其作用成剂量依赖性，快速而持久。通过动员细胞内储存C a 2 + 和增加C a 2 + 内流使 细胞内游离的C a 2 + 浓度增加，
16、诱导细胞变形反应、脱颗粒反应，引起细胞呼吸爆发，使活性氧产生的速率和总量增加。体内实验也证实I L - 8 能活化中性粒细胞， 增加超氧阴离子的释放从而造成对细胞的损伤。 I L - 1 0 是一种抗炎性细胞因子，术前水平正常，转流开始后明显增加，在整 个过程中维持高水平。但在应用鱼精蛋白后恢复至正常水。术后早期第二次释放 增多，转流停止后2 4 小时达高峰，术后4 8 小时恢复至术前水平。它能抑制单核 细胞与巨噬细胞的活性并抑制T N F Q 和I L 一6 的合成。离体实验证明，I L - 1 0 导 致的N O 释放增多可抑制单核细胞和粒细胞的粘附。同时I L - 1 0 导致I L - I 受体拮 抗物( I L - I r a ) 、T N F 可溶性受体( s T N F - R I 和2 ) 合成增多，而I L - 1 和s T N F - R 又可抑制I L - I 和T N F - Q 的促炎作用。所以，体外循环过程中I L - 1 0 的表达可能 是机体的一
