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1、第 1 页，共 13 页FDAFDA 新的药品工艺验证指南草案摘要新的药品工艺验证指南草案摘要 翻译 杜丽华徐禾丰图/本报记者 熊光明编者按 2008 年 11 月中旬，FDA 推出了新的工艺验证指南草案（以下简称指南草案） 。随即，这项草案成为业界关注的焦点。指南草案共分七章，勾勒出的一般原则与方法，将是 FDA 进行工艺验证的恰当要素。这些工艺被用于生产人用药物、兽药、生物和生物技术产品、制剂产品与活性药物成分（API 或药用物质） 、复合产品（药物和医疗设备）中的药物成分类别的药品。此次的指南草案与上一个版本工艺验证的一般原则指南（1987 年指南） 不同的是，没有针对具体的工艺验证进行
2、规范，而是将 ICH（国际人用药品注册和医药技术协调会议）-Q8（药物研发） 、Q9（质量风险管理）与 Q10（制药质量体系）的理念整合到了新的指南中。其中最大的变化是，将整个验证过程分成了工艺设计、工艺确认、持续工艺核实 3 个阶段，制药企业需要在目前验证管理的基础上，将前期研发、中试阶段的数据进行分析整理，作为验证的一部分或作为对第三阶段验证的支持。同时，指南草案将工艺验证活动与产品生命周期概念以及现有的 FDA 指南进行了调整，将产品与工艺开发、商业生产工艺的确认以及保持工艺在日常商业生产中处于受控状态连接在一起。指南草案还明确，工艺验证对于药品生产来说是一个法定的、强制性的要求。指南草
3、案传达了 FDA 关于工艺验证的现行思考，特别是提供了关于在药品生产中使用先进技术，以及实施现代风险管理和质量管理体系的工具和概念。当正式公布后，该指南将取代 1987 年的指南。所有的药品生产企业都可以将这些原则与方法用于生产工艺的验证。本版刊登的是 FDA 新的工艺验证指南草案的主要内容，虽然该指南还仅是草案，但对于不断开拓国际市场的我国药企来说，其理念很值得重视，利于未雨绸缪。第 2 页，共 13 页工艺验证的法规要求药品（制剂与其成分）的工艺验证是食品、药品与化妆品法案之 501(a)(2)(B)节规定的一个法定的、强制性的要求，其规定如下：“某一药品如果在其生产、加工、包装或持有中所
4、使用的方法、设施或管理控制不符合 cGMP 要求，或未按照 cGMP 要求来操作或管理，从而不能保证药品符合本法规所要求的安全性、鉴别、含量并符合其声称的质量与纯度特性，该药品将被视为伪劣药品” 。FDA 法规描述的 cGMP 即是 21CFR 的 210 与 211 部分。cGMP 的第 210 和 211 部分对工艺验证进行了一般性和特殊性的要求。其中的211.100（a）提供了工艺验证的基础，其指出， “应当有设计的、书面的、用于生产与工艺控制的程序，用以保证其声称或代表拥有的药品鉴别、含量、质量和纯度” （重点强调） 。该法规要求生产企业设计一个能使产品符合这些特质的工艺，包括操作与控
5、制。在工艺验证中，产品质量意味着产品性能在批与批之间、单位与单位之间是一致的。许多产品为单一来源或涉及复杂的生产工艺。验证还提供了另一种保证，即工艺被适度地保护，远离了可能会影响生产产量的变异性来源，产量的损失可能会造成市场供应问题，进而影响到公众健康。cGMP 法规还界定了验证的不同方面。第 211.110（a）节“应该建立，以便监控产品的输出，并对有可能造成中控物料与药品特性变异的那些生产工艺的性能进行验证” （重点强调） 。即使是精心设计的工艺也必须包括中间工艺控制程序，以保证最终成品的质量。 cGMP 法规要求，批样品代表的是所分析的批号参见211.160（b） （3），取样计划可带来
6、统计上的信心211.165（c）与（d），即该批符合其预定的规格标准211.165（a）。第 211.110（b）提供了在建立中控标准时要遵守的两第 3 页，共 13 页个基本原则：第一项， “中间物料的规格标准应该与最终产品的规格标准相一致” ，相应地，对中间物料应当进行控制以确保成品能符合其要求的质量；第二项原则进一步要求中控标准“应该来自于先前可接受的工艺平均值及可能的工艺变量估计，而且应该用合适的统计方法进行确定” 。这项要求部分地确立了生产企业分析工艺性能并控制批与批之间变异的必要性。cGMP 法规中同样描述并定义了与过程设计、开发与维护相关的活动。第211.180（e）要求，产品性
7、能与生产经验的资料和数据要进行定期审核，以确定是否与已经批准的工艺有任何变更。产品性能的持续反馈是工艺维护的本质特点。此外，cGMP 法规还要求生产药品的设施应当有合适的尺寸、材质以及布局以利于适当地操作（21CFR211.42） 。设备必须是适当的设计，足够的尺寸，并适当地布局以方便其预定的操作用途（21CFR211.63） 。自动化、机械以及电子设备必须根据书面程序进行校验、检查或核实，以便保证其合适的性能。总之，cGMP 法规要求应当对生产工艺进行设计和控制，以确保工艺中间物料与成品满足其预定的质量标准，而且应当一贯如此。对相关企业的建议1.工艺验证的一般考虑在产品生命周期的各个阶段，旨
8、在捕捉科学知识的良好的项目管理与归档将使得工艺验证更加有效和高效率。这些惯例应确保统一收集并评估有关工艺信息，减少对多余信息的收集与分析，在后面的产品生命周期里加强利用这些资料。建议以整合团队的方式来进行工艺验证，其中包括来自于各个不同的专门学科（包括工艺工程、工业药学、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证）的专家。项目计划以及来自于高级管理层的全力支持是必不可少的成功要素。在整个产品生命周期中，可以开展各种研究以便发现、观察与之关联或确认有第 4 页，共 13 页关的产品和工艺的信息。所有研究应该按照可靠的科学原则进行策划、实施并妥善记录，并且应当按照在适当的产品生命周期阶段建立的书面
9、程序进行审批。2.产品生命周期里工艺验证的阶段与活动第一阶段工艺设计：a. 建立和捕获工艺知识与理解工艺设计是定义商业化生产工艺的活动，这个工艺将反映在主生产和控制记录里。这个阶段的目标是设计一个适合于日常商业化生产的工艺，能够始终如一地生产出满足其关键质量属性的产品。一般来说，早期工艺设计实验不需要在 cGMP 条件下进行。当然，应当按照合理的科学方法和原则，包括良好的文件规范来实施。该建议与 ICH-Q10 工业指南“制药质量体系”是一致的。各种决策以及控制依据应该充分地记录归档并进行内部审核，以便核实和保存其价值，从而在以后的工艺与产品生命周期里使用。当然也有例外的情况。例如，清除病毒与
10、杂质的研究会直接影响药物的安全性，即便是小规模地实施，也应当在 cGMP 条件下进行。质量部门应当参与这些研究，如同在典型的商业化生产中一样。产品开发活动为设计阶段提供了关键的数据，如预定的剂型、质量属性以及一般的生产途径。从产品开发阶段得到的工艺信息在工艺设计阶段可以作为杠杆。当然，其是否能全部在商业化生产中作为典型的输入变量一般是不可预测的，应考虑商业生产设备的功能性和限制性，以及生产中设定的不同成分批号、不同生产操作者、不同环境条件以及不同计量系统所带来的变异的情况。同时，可设计代表商业化工艺的小试或中试规模的模型来评估这些变异。能否设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于所获
11、得的工艺知识。实验设计（DOE）研究可以帮助开发工艺知识，它通过揭示相互关系，包括在第 5 页，共 13 页可变输入（例如成分特性或工艺参数）与结果输出（例如中间物料、中间体或成品）之间多种因素的相互作用来进行。风险分析工具可用于筛选 DOE 研究中的潜在变量，实现以最小化的实验总数来获取最大化的知识。DOE 研究结果可以作为建立未来的成分质量、设备参数以及中间物料质量属性范围的依据。其他活动，如实验室规模或中试规模的实验或证明，可以对某些特定条件进行评估，并对商业化工艺的性能进行预测。这些活动还可以提供能够用于模仿或模拟商业化工艺的信息。计算机化或模拟某些单元操作及其动态，能提供对工艺的理解
12、并避免商业化规模的问题。重要的是要了解这些模型能在多大程度上代表商业化工艺，包括任何可能存在的不同，因为这可能会对来自于这些研究信息的相关性有影响。至关重要的是，要把这些了解产品的活动和研究记录在案。档案文件应当能反映出对工艺进行决断的基础所在。例如，生产企业应当记录针对某一单元操作进行研究的变量以及为何将它们标记为重要变量的基本原则，这些信息在随后的工艺确认及持续的工艺核实阶段也是有用的，尤其是当进行设计修正或对控制战略进行优化或变更的时候。b. 建立工艺控制战略工艺知识与理解是为每个单元操作与工艺整体建立一个工艺控制方法的基础。工艺控制战略可以设计用来减少输入变异，在生产中调整输入变异（并
13、以此减少对输出的影响） ，或将两种方法结合起来。工艺控制关注变异性以确保产品质量。控制可以由对重要工艺点的物料分析及设备监控来构成。相对于输出质量来说，这种设计可保证操作维持在目标方向并受控。需要注意的是，下列情况下，通过操作限度和中间工艺监测对工艺的控制是必不可少的：由于取样或检测的限制，产品的属性不容易被检测（例如病毒的清除或第 6 页，共 13 页微生物污染） ；当中间体和产品不能够高度特征化，已经定义的质量属性不能够被识别，这些控制应包括在主生产与控制记录里参见 21CFR 211.186（a）与（b）（9）。更先进的战略，如过程分析技术（PAT） ，使用及时的分析与控制回路来调整工艺
14、条件，可使输出保持不变。这种类型的生产系统可以提供更高程度的工艺控制。在 PAT 战略中，工艺确认的方法将不同于其他的工艺设计。关于 PAT 工艺的进一步信息可以在 FDA 的 PAT 工业指南“创新的医药开发、生产及质量保证框架” （A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance）中找到。已经计划的商业化生产与控制记录（包含操作限度与工艺控制的总体战略） ，应转到下一阶段进行确认。第二阶段工艺确认：在工艺验证的工艺确认阶段，工艺设计被确认为能够进行重复性的商
15、业化生产。这个阶段有两个要素：设施设计、设备与公用系统的确认，以及性能确认（PQ） 。在这一阶段，必须遵守符合 cGMP 的程序，而且在商业化销售前成功地完成本阶段也是必要的。本阶段所生产的产品如果是可接受的，则可予以放行。a.设施设计、公用系统与设备的确认某一生产设施的正确设计，参见 cGMP 法规 21 CFR 211 之 C 部分的“建筑和设施”一节。至关重要的是，要采取行动以保证适当的设施设计以及在 PQ 之前的试车调试。所开展的用以证明公用系统及各个设备适合于其预期用途而且运行正常的活动，在指南草案中被称为是“确认” 。这些活动一定要先于产品的商业化规模生产。公用系统与设备的确认一般
16、包括以下活动：第 7 页，共 13 页基于是否适合于其特定的用途，选择公用系统与设备的建造材料、操作原则以及性能特征。核实公用系统与设备是否已按照其设计标准进行安装（例如用适当的材料按设计建造，正确地连接和校验） 。核实公用系统与设备的操作是否按工艺要求在所有预期的操作范围进行操作。这应包括在负荷中挑战设备或系统的功能，将其与日常生产中的预期相比较。还应包括干预、中断以及重启功能，正如日常生产中期望的那样。操作范围应满足日常生产中一旦需要即可使用的能力。公用系统与设备的确认可以作为单一的方案或整体项目方案的一个部分。这个方案应当考虑使用的需要，而且能够结合风险管理来区分某些活动的优先次序，并能辨识确认活动中性能与文档的投入水平。该方案应当辨识：所用的研究或试验；用来评估结果的适当标准；确认活动的时间限定；责任；用于归档或审核该确认的程序。该方案还应包括公司对变更进行评估的要求。确认活动应记录在案，撰写报告进行总结，并有与接受标准对照的结论。质量控制部门必须审核并批准该确认的方案与报告（21CFR 211.22） 。b.性能确认方
