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1、过敏性鼻炎-哮喘综合征的诊断和治疗山东青岛第五人民医院过敏免疫科 李明华临床上已发现过敏性鼻炎和哮喘病往往同时存在，两者的密切关系源于呼吸道的连续 性和发病机制的相似性。近年来先后有学者提出了过敏性鼻炎-哮喘综合症（Combined Allergic Rhinitis and Asthma Syndrome，CARAS） 、哮喘-鼻炎关联症（asthma-rhinitis association） 、 “过敏性鼻支气管炎” (allergic rhinbronchitis) 、 “联合呼吸道” (United airways) 等类似概念，最近世界变态反应组织（WAO）综合了读者反馈，已经将
2、CARAS 以正式病名列入该组织网站的关键词，并正式提出了这个新的医学诊断术语。并认 为上下呼吸道疾病需要整体对待，进行联合诊断和联合治疗。 1 1 解剖和生理解剖和生理 呼吸道起于鼻腔，终止于肺泡，解剖结构、生理和免疫功能上呈连续性和相似性，因 此鼻和支气管及肺的关系非常密切。上、下呼吸道在功能上是相互关联的，刺激鼻黏膜 （如鼻激发试验）可引起气道反应性改变。由于解剖学因素，过敏性鼻炎患者的鼻内炎性 分泌物可以经鼻后孔和咽部流入或吸入肺内，称为鼻后滴漏综合症（postnasal drip syndrome） 。仰卧位睡眠时鼻内炎性分泌物流入气道可能是过敏性鼻炎发展为哮喘病的重要 原因。呼吸方
3、式的改变也是导致过敏性鼻炎和哮喘病关系密切的因素之一，由于鼻粘膜肿 胀、鼻甲肥大和分泌物的潴留可导致鼻塞，使患者被迫从以鼻呼吸为主转变为以口呼吸为 主，这样过敏原可以避开鼻黏膜屏障而直接进入下呼吸道而引发哮喘。 然而，上呼吸道和下呼吸道是有差异的。在上呼吸道，鼻腔的阻塞是由鼻黏膜的血管 充血或鼻息肉导致的；而在下呼吸道，支气管通气功能障碍则主要是由支气管的环状平滑 肌收缩和气道黏膜炎症水肿共同引起。在气流吸入的物理机制方面，上呼吸道的物理过滤 功能，共鸣作用，散热和湿润功能，可使大于 5-6 微米的吸入颗粒阻挡在鼻腔，并使吸入 支气管的空气保持湿润且接近 37。上呼吸道物理功能的失调可导致下呼
4、吸道稳态变化。 在哮喘病人因用口过度换气，吸入高流量的冷空气，可降低 FEV1并增加气道通气阻力。 2 2 发病机制发病机制 早在上世纪 60 年代就观察到了过敏性鼻炎和过敏性哮喘之间的联系，流行病学调查证 实，罹患鼻炎可以大大增加哮喘病的危险性。实际上 CARAS 的上、下呼吸道病理学改变分 别是发生在鼻部和支气管的过敏性炎症。鼻和支气管的炎症在发病诱因、遗传学改变、局 部的病理学改变、机体免疫功能异常和发病机制等方面均非常相似。 CARAS 的发病机制与型变态反应有关，病理学是以全呼吸道的嗜酸性粒细胞增高为 特征的过敏性炎症。患者的特应症（atopy）是其发病的主要因素，而体现特应症的主要
5、指 标是体内的总 IgE 和特异性 IgE 水平增高。当患者接触特异性过敏原如草或树木花粉可引 起间歇性症状，即间歇性/季节性过敏性鼻结膜炎和/或哮喘。而常年存在的过敏原，如屋 尘螨、霉菌和动物皮毛则更易引起哮喘和/或鼻炎的持续症状。在某种程度上，过敏原的致 敏性与过敏原的颗粒大小有关，因为花粉通常直径约 5 微米大小，非常容易被上呼吸道的 屏障所过滤，所以花粉过敏以上呼吸道症状为主，当患者出现鼻塞而改用口腔呼吸时，由 于避开了上呼吸道的滤过功能，因此就可导致下呼吸道的症状。由于屋尘螨、霉菌孢子和 宠物过敏原较小（直径约 1 微米）因此容易进入下呼吸道而诱发哮喘。 免疫病理学已经证实在上、下呼
6、吸道的慢性过敏性炎症是相似的，有着相似种类的炎 症细胞渗出如嗜酸性粒细胞、Th2 细胞、肥大/嗜碱细胞以及 IgE 的参与，参与的细胞因子也是相似的，如 IL-4、 IL-5、IL-13、RANTES、GM-CSF 和多种炎性介质等。对吸入过敏原 后的全身免疫学反应，过敏性鼻炎和哮喘是一致的：过敏原可促进 T 淋巴细胞向 Th2 细 胞转化，T 淋巴细胞在启动和调节气道炎症反应中起主导作用，T 细胞通过合成和释放细胞 因子导致炎症细胞聚集到气道并活化，从而发挥其效应功能；细胞因子种类和数量发生 改变，如 IL-4、IL-5、IL-13 产生增多和 -干扰素合成减少；可使体内 IgE 水平增高，
7、 和其他过敏性疾病一样，体内总 IgE 水平和特异性 IgE 水平增高是 CARAS 的主要特征和重 要诊断指标，IgE 水平的高低和特应症的严重程度呈正相关；可使外周血嗜酸粒细胞和 组织肥大细胞/嗜碱细胞增多。 目前有关 CARAS 的研究焦点是局部发病机制，例如呼吸道局部 IgE 的合成机制和选择 性 T 细胞的分化机制。这些局部机制决定着吸入过敏原后的炎症反应是在上呼吸道还是在 下呼吸道表达。研究发现上皮细胞的脱落在支气管比在鼻腔更加明显。大多数哮喘患者在 电镜下证实有气道重塑，但是鼻炎患者可以没有这么明显的变化而保持鼻黏膜的完整性。 为什么鼻炎病人可以保持黏膜完整而哮喘病人则不能，其原
8、因可能是鼻黏膜上皮细胞可以 合成和释放具有关键作用的抗炎物质的能力，这些抗炎物质可抑制嗜酸性粒细胞引起的炎 症损伤。 3 3 诊断诊断 CARAS 的诊断和治疗应该分别参考 WHO 在 2001 年制定的过敏性鼻炎的工作报告和在 2002 年制定的哮喘病创议。前者包括过敏性鼻炎对哮喘的影响（Allergic rhinitis and its impact on asthma，简称 ARIA）、过敏性鼻炎的诊断和治疗指南和 ARIA 手 册；后者包括(Global Initiative for Asthma，简称 GINA)、 全球哮喘治疗和预防策略NHLBI /WHO 会议工作报告等文件。 由
9、于过敏性鼻炎和哮喘病均是型变态反应，两者在病因、免疫学和发病机制等方面 均非常相似，因此两者的诊断手段和治疗方法有许多相似之处，借助 CARAS 这一新的诊断 名称对两病进行联合诊断和联合治疗，可同时提高两病的诊断准确率和减少药物的重复使 用，从而大大减少了误诊率和提高了临床疗效。 CARAS 的诊断即是过敏性鼻炎和哮喘病的联合诊断。所有过敏性鼻炎和/或鼻窦炎患 者均应该通过仔细询问病史、症状和体征来判断有无合并下呼吸道症状，怀疑者应进行气 道反应性测定或支气管扩张试验来判断是否同时伴有哮喘。对于暂时无喘息症状的过敏性 鼻炎患者应通过非特异性或特异性气道反应性测定进行评估；有喘息症状的可疑患者
10、可进 行支气管扩张试验。对于以哮喘为主要表现的患者也应该询问有无间歇或持续的鼻部症状， 同时应进行鼻镜检查，必要时做特异性鼻粘膜激发试验进行判别。过去许多假设认为鼻炎 可以使哮喘恶化，而 Kanani 的研究发现，与当前的假设相反，在有鼻部症状的过敏性哮喘 患者，其哮喘病的严重程度是较轻的，反之，在没有鼻部症状的非过敏性哮喘，其哮喘病 情比有鼻部症状的过敏性哮喘患者更为严重。 CARAS 的诊断主要依靠病史、症状和免疫学检查，详细的现病史对诊断、鉴别诊断、 判断严重程度和疗效的评价是非常重要的。41 具有典型的过敏症的病史（包括过敏性疾病家族史、本人婴幼儿湿疹或哮喘病史） 和典型的临床症状。4
11、2 症状的主要表现为上、下呼吸道的过敏症状，包括鼻痒、喷嚏频频、流清鼻涕、 鼻塞、咳嗽和喘息等症状。这些症状可突然发作，也可自行缓解或经治疗后较快消失。鼻 部症状往往在早晨加剧，而哮喘往往在夜间加重。某些患者往往还伴有过敏性结膜炎的症 状如眼痒、流泪等。43 特异性免疫试验 随着过敏原的标准化，为大多数吸入性过敏原提供了令人满意的诊断性试剂，使变态反应性疾病的诊断水平大为提高。特异性免疫试验包括：过敏原皮肤点刺试验、血清过敏 原特异性 IgE 测定、过敏原鼻黏膜或支气管激发试验等。特异性免疫试验不仅为 CARAS 的 诊断提供佐证，对判断患者的过敏原种类和对过敏原的过敏程度也有帮助。因此，所有
12、怀 疑 CARAS 患者在有条件时均应检查特异性免疫诊断试验。 44 分期和分类：可将 CARAS 的病情分为三个阶段：单纯过敏性鼻炎，不伴气道高 反应性也无哮喘；过敏性鼻炎伴有气道高反应性，但无哮喘症状；过敏性鼻炎伴有哮 喘和气道高反应性。其实过敏性鼻炎能否发展为哮喘病，与接触过敏原的数量和浓度有密 切关系。 根据 ARIA，过敏性鼻炎应按照发病的持续时间分为间歇性和持续性；按照症状是否对 生活质量造成影响，分为轻度和中重度；并根据主要症状分为喷嚏流涕型和鼻塞型。根据 GINA，哮喘病按照病情将哮喘病分为急性发作期（exacerbation）、慢性持续期 （persistent）；急性发作期
13、分为轻、中、重和危重四度；慢性期分为间歇发作、轻度持 续、中度持续和重度持续。 随着 CARAS 这一概念的提出，过敏性鼻炎是发展成哮喘的危险因素这一概念已经过时， 而应认为过敏性鼻炎是 CARAS 的早期阶段。但是对于某些其他类型的持续性鼻炎、鼻窦炎 或鼻息肉，仍然可能是哮喘病的独立危险因素。已知鼻窦炎和哮喘可以同时存在，特别是 儿童和过敏性体质患者，副鼻窦炎经常和下呼吸道疾病的发生发展有关。通过内窥镜检查 证实，在 50%以上的哮喘儿童中有鼻窦炎和/或扁桃体炎。因为鼻窦和鼻黏膜有密切的解剖 关系，所以很少发现仅仅有鼻窦炎而没有鼻黏膜炎症的情况，更接近这种情况的术语是鼻- 鼻窦炎（rhino
14、sinusitis）。被细菌感染的鼻窦是一个细菌极易繁殖的地方，其经常可加 重哮喘病情。由革兰氏阴性细菌细胞壁分泌的内毒素具有强力的致炎作用，已证实吸入内 毒素可诱发哮喘病患者的气道高反应性和哮喘发作。 4 4 治疗治疗 一旦确诊 CARAS 就应进行联合治疗。联合治疗的优点是既可降低两种疾病分别治疗时 所带来的高费用，又可以降低哮喘病的复发几率。研究发现，当哮喘病患者伴随过敏性鼻 炎时，分别治疗往往可以增加医疗费用和降低生命质量，伴有过敏性鼻炎的哮喘患者已经 成为医疗费用最高的疾病之一，研究调查了 34000 多例哮喘病患者，结果表明在没有过敏 性鼻炎的哮喘病患者，其医疗费用仅仅是过敏性鼻炎
15、合并哮喘病患者的一半左右。Corren 的研究发现，对伴有过敏性鼻炎的哮喘患者来讲，积极治疗鼻炎可以显著减少哮喘病人急 诊和住院的次数。因此，对 CARAS 进行联合治疗可以降低医疗费用。其治疗原则是针对过 敏性鼻炎和哮喘病的上、下呼吸道炎症进行联合抗炎治疗，同时应对患者的过敏性体质进 行治疗。具体治疗方法包括经鼻吸入进行上、下呼吸道联合糖皮质激素治疗、抗组胺药物 治疗、变应原疫苗治疗和其他免疫治疗。 41 上、下呼吸道的联合吸入糖皮质激素治疗 根据 ARIA 和 GINA 的内容，过敏性鼻炎和哮喘病的抗炎治疗均以吸入糖皮质激素为主。 对过敏性鼻炎进行早期抗炎治疗对减少哮喘病的发生和降低严重程
16、度是非常重要的 。过去 通常经鼻和经口分别吸入进行上、下呼吸道的抗炎治疗，而目前一旦患者被诊断为 CARAS，就应借助特殊的口鼻两用雾化罐，采用经鼻吸入糖皮质激素同时进行上、下呼吸道 联合抗炎治疗。这样可使患者避免药物的重复使用，降低了吸入糖皮质激素的剂量和减少 了副作用，从而大大提高了治疗指数，并降低了医疗费用。同时由于简化了治疗程序，提 高了治疗的依从性。更为重要的是，通过联合治疗一个阶段后，可以仅仅通过控制过敏性 鼻炎来预防哮喘的发作，使哮喘病的防治更为主动和简单。研究已表明，经鼻吸入糖皮质 激素不但可以改善过敏性鼻炎和哮喘症状，而且还可降低气道高反应性。作为一种上下呼吸道的联合治疗，在借助雾化罐经鼻吸入糖皮质激素时，应嘱咐患者吸气要尽量深一些， 以便将药物吸入支气管内。 42 抗组胺药物： 抗组胺治疗是重要的辅助治疗措施，既可以改善过敏性鼻炎，也可以减轻哮喘症状。 由于 CARAS 为过敏性疾病，一旦确诊就应该尽早给予抗组胺药物。有效地控制过敏性鼻炎 可以避免大多数哮喘发作或避免哮喘加重，因此使用抗
