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1、运动致骨骼肌纤维类型转换的机制运动致骨骼肌纤维类型转换的机制作者：廖八根 杨 明骨骼肌既是执行运动及调节机体葡萄糖、脂质、蛋白质代谢重要器官，也是一高度可塑性器官。骨骼肌的表型(纤维的大小和类型)主要受制于胚胎发育中的成肌细胞谱系限制，胚胎早期形成的初级肌管可以分化成不同类型的肌纤维。出生后成肌细胞虽然已经定向，但依然具有可塑性。生后发育期，肌纤维分化主要受制于甲状腺激素和运动神经元活性，而在成年后肌纤维成分也可因年龄以及来自运动神经的活动类型、机械负荷和能量供应等变化而改变13，如老年可导致快肌纤维的减少，而交叉神经支配、电刺激、运动(机械刺激)和失重等因素皆可引起骨骼肌纤维类型转换。了解不
2、同运动方式致骨骼肌表型影响及其机制不仅有助于制定运动训练计划和康复锻炼计划，而且还能为各种原因所致肌萎缩及胰岛素抵抗等病症的治疗探索新药靶位点。随着分子生物学层次上研究的不断深入，人们已经对运动引发的骨骼肌类型转换的分子信号机制有了初步了解，本文对此进行综述。1 骨骼肌纤维的分型骨骼肌纤维的分型历史上,不同时期人们对骨骼肌纤维的类型有不同程度的认识3，直到上世纪 70 年代人们通过 ATP 酶组织化学和电镜技术，将肌纤维分为型(慢收缩氧化型)、a 型(快收缩氧化酵解型)和b 型(快收缩酵解型)三种类型。随后,运用肌球蛋白重链(myosin heavy chain，MHC)单克隆抗体进行免疫组化
3、实验、原位杂交实验、单个肌纤维 MHC SDSPAGE 电泳和基因克隆等技术，成年啮齿动物一般骨骼肌纤维可分为纯、a、x(或d)、b 纤维和 MHC异构体共存的混合纤维(其共存形式多为a/x、x/b、/a)，且正是共存型纤维存在有利于功能需求时 MHC 转换13。目前，人们发现肌纤维存在 10 种以上 MHC 蛋白异构体，不过在人类肌纤维则缺乏 MHCb 蛋白，其 MHCx 阳性纤维相当于 ATP 酶染色的b 纤维2。MHC 异构体组成已成为区分肌纤维类型和研究肌适应性的分子标志。2 运动诱导的骨骼肌纤维转换运动诱导的骨骼肌纤维转换为了应答运动神经元活性等外界环境的改变，骨骼肌可通过转换肌纤维
4、类型来适应。除了病理条件下，骨骼肌纤维通常转向它们“最近的毗邻类型”，遵循下列路径：I I/a a a/x x x/b b2。在成年骨骼肌中，通过交叉运动神经元支配和不同的电刺激均可引起神经活力的改变，进而诱导骨骼肌纤维类型的改变。与快运动神经元兴奋相似的高频电刺激可诱导骨骼肌纤维由慢肌向快肌转变，而与慢运动神经元类似的低频电刺激则可诱导骨骼肌纤维由快向慢转变。另外废用和失重则引发骨骼肌向快肌转换1，4，超地球引力干预后，比目鱼肌向慢肌纤维转换，而跖肌则向快肌纤维转换5。然而肌肉和肌纤维类型之间的本质区别会限制骨骼肌的转换的范围，快肌的转换区间常为b x a;慢肌的转换区间多为 a x1。运动
5、作为刺激骨骼肌表型重塑的重要因素，横向调查显示6马拉松运动员有较多的型肌纤维，而短跑运动员有较多的型肌纤维。因此，运动可诱导骨骼肌 MHC 异构体组成改变，且具有肌肉和运动方式特异性。2.1 耐力运动对骨骼肌纤维类型的影响 不论动物还是人体，耐力运动可改善骨骼肌有氧代谢能力、增加线粒体含量，但并不一定伴肌纤维类型转变，不过目前已清楚一定强度和持续时间的耐力运动可引起骨骼肌纤维 MHC 异构体改变，通常呈现bxa的转变。例如 6 w 耐力训练诱导股外侧肌 MCH I 增加，而 MHCa 和 MHCx 下降7。13 w 马拉松运动则诱使腓肠肌 MHC型纤维从 48%增至 56%，而混合纤维则从 2
6、4%减至13%8。本课题组也发现 6 w 无坡度耐力运动使大鼠比目鱼肌肌纤维向慢肌转换，但是趾长伸肌没有改变9。另外 Verdijk 等10在对老年人耐力运动研究中发现经过 12 w 耐力运动训练后，受试者的型肌纤维和卫星细胞的含量明显提高，型没有显著性变化。原因可能是耐力运动可减少老年人型肌纤维的萎缩。2.2 力量训练对骨骼肌纤维类型的影响 虽然力量训练与耐力训练诱导不同的骨骼肌质量和有氧代谢能力(线粒体及有氧代谢酶活性)适应，但大多纵向研究11显示力量训练会造成类似于耐力运动的MHC 异构体沿b d/xa 的转变，特别是纯d/x 型和d/x /a 混合型肌纤维比例的显著下降，但通常不会影响
7、线粒体、有氧代谢酶活性和 I 型肌纤维比例。12 w 的大负荷力量训练可诱导股外侧肌 MHC x 下降，而小负荷则无 MHC 改变12，但也有报道抗阻力训练4，13不引起骨骼肌纤维比例的改变或导致骨骼肌表型双向转换，即 I a/xb 甚或向x 转变。究其原因可能与MHC 分析技术、受试对象年龄、性别、采用的强度、持续时间及饮食差异有关4，12，13。2.3 速度训练对骨骼肌纤维类型的影响 速度训练在神经肌肉的冲动模式上看上去与力量训练相似，并可致肌纤维肥大，尤其是a 纤维，但有氧代谢能力表型适应却与耐力运动相似14，不过肌纤维转型的方式上多表现出双向转变的趋势，即由MHCxMHCaMHCI15
8、。Andersen 的研究13显示 6 名短跑运动员在经历了 3 个月的高强度速度训练后，速度能力明显提高，股四头肌 MHC I 比例显著下降(从 52.0%到 4l.2%)，而 MHCa 的比例显著升高(从 34.7%到 52.3%),共同表达 MHCa 和 MHCx 的肌纤维比例也明显下降(从 12.9%到 5.1%)。3 运动致骨骼肌类型转换的信号机制运动致骨骼肌类型转换的信号机制目前研究表明有多个信号通路涉及运动致骨骼肌类型转换。一是在骨骼肌收缩过程中，细胞内 Ca2+浓度上升，会激活下游 Ca2+敏感信号分子通路，进而导致所谓的兴奋转录耦联16 。二是在运动过程伴随骨骼肌收缩时能量代
9、谢变化如 ADP、AMP 代谢产物增加，可激活能量感受信号分子。三是机械刺激以及其他代谢产物如游离脂肪酸(FFA)、活性氧自由基(ROS)等增多，也可激活相关信号。上述信号最后由一系列的转录因子调节相关基因表达17，18，最终致骨骼肌纤维的类型发生适应性变化。3.1 Ca2+信号途径 Ca2+是运动时重要第二信使。目前认为钙调神经磷酸酶(Calcineurin,Cn)和钙调蛋白激酶(CaMK)是 Ca2+下游参加运动致肌纤维转换的两条重要信号途径。3.1.1 Cn 信号途径 已清楚 Cn 作为 Ca2+下游感受器，在细胞内持续低幅度升高的 Ca2+(100300 nmol/L)刺激下可通过依赖
10、Ca2+/CaM(calmodulin)途径而激活。激活的 Cn 进一步通过NFAT(nuclear factor of activated T cells)/MEF2 参与相应靶基因调节。骨骼肌中，Cn 在快肌含量显著高于慢肌，但活性仅有慢肌的一半9。通过转基因技术上调或抑制 Cn 活性以及药物抑制 Cn 活性的动物在体实验已一致发现 Cn 促进从快肌纤维至慢肌纤维的转变，同时 Cn 活性对维持 MHC I 基因表达也是必要的17，1921。体外培养的骨骼肌细胞在 Ca2+刺激时，环孢素(Cn 活性抑制剂)可阻止Ca2+诱导的 MHC I 上调，但不影响 Ca2+诱导的 MHCx 下调，而独
11、立高表达有活性的 Cn 的小鼠骨骼肌培养细胞则上调 MHC I、MHC a、MHCb，下调 MHC x22。进一步研究显示环孢素可阻止 6 w 耐力运动诱导的大鼠比目鱼肌向慢肌纤维转换9，Cn基因敲除小鼠下调运动诱导的肌纤维转换23，而且有研究表明612 w 游泳或跑台训练过程中，肌纤维类型的转换与 Cn 活性变化在时空点时相一致24。这些证实 Cn 信号途径参与了耐力运动诱导的慢肌纤维转换，尤其是 MHC aMHC I 转换。3.1.2 CaMK 途径 CaMks 属于 Ca2+/CaM 依赖的丝苏氨酸激酶家族，已发现有四个成员 CaMk，不同于 Cn,它主要由瞬时的高浓度钙所激活，其中 C
12、aMK和 CaMK被认为可能参与骨骼肌重塑21，它们通过磷酸化 Class组蛋白去乙酰化酶(HDACs)使其从胞核转位入胞浆，进而活化 MEF2，与 CnNFAT 通路协同调节慢肌纤维基因转录。然而骨骼肌并不表达内源性 CaMK，因此它不可能参与生理性骨骼肌表型的调控。CaMK含有一个自主磷酸化位点，在骨骼肌 CaMK的 、 所有四种亚型皆有表达。目前认为 CaMK可能参与了运动诱导的骨骼肌适应。体外实验显示 CaMK 下调培养的骨骼肌细胞 MHC x 表达，抑制CaMK并不影响低频电激时 MHC 转变方向，但减慢其转变程度22，这说明 CaMK也部分参与了快向慢肌纤维转换。耐力运动和肥大刺激
13、时骨骼肌 CaMK自主活性皆增加，且强度越大活性越高16，18，但它在不同运动方式时肌纤维转换中的作用仍需进一步探讨。3.2 AMPK 途径 AMPK 是一个感受能量变化的重要信号分子。细胞内 AMP/ATP 比例上升时，AMP 与 AMPK 结合而诱导其构型变化，进而有利于其上游激酶(AMPK 激酶)使其磷酸化而激活。在体研究25显示用 AICAR(AMPK 激活剂)2 w 后，大鼠趾长伸肌b纤维减少而x 纤维增加。进一步研究26显示正常人体骨骼肌中，磷酸化 AMPK(Thr172)在a 型肌纤维中含量最高，10 d 大强度训练后各种肌纤维的 AMPK 磷酸化均显著上升，但以x 型最多。R
14、ckl 等27研究表明 6 w 转轮训练诱导小鼠肱三头肌ba/x 纤维转换，而转基因抑制 AMPK2 活性小鼠运动时ba/x 纤维转换明显降低，这说明 AMPK 参与了耐力运动诱导的ba/x 纤维转换。虽然力量训练和大强度间歇训练可致骨骼肌 AMPK 活性增加28，29，但是否 AMPK 参与力量训练与速度训练诱导的肌纤维转换仍不清楚。3.3 其他信号途径3.3.1 MAPK 途径 MAPK 家族，在骨骼肌至少有四个家族成员：ERK1/2、JNK、P38 和 ERK5，是与细胞生长、分化、肥大、凋亡等相关的信号转导途径中的关键物质，主要由应激、机械应力、细胞因子等刺激而激活，被认为参与了运动诱
15、导的骨骼肌适应过程30 。研究表明 MAPK 可能参与骨骼肌纤维转换。在骨骼肌，ERK 含量慢肌高于快肌，P38 则快肌高于慢肌;而磷酸化 ERK 主要分布在快肌纤维，而磷酸化 P38 与 JNK 则无纤维类型差异。体外研究显示 P38 上调肌管细胞x 启动子活性，而 Higginson 等31研究显示阻断 ERK1/2，自发收缩原代骨骼肌细胞 MHC I 下调，MHC x 和b 上调;而 Shi 等研究则显示 ERK 上调 MHC x 和b32。大量研究表明高强度耐力运动和力量训练可激活ERK1/2、JNK、P3828，3032，它们是否可能参与了运动诱导的肌纤维转换目前并不清楚。3.3.2 PGC1、PGC1 和 PPAR/ 途径 过氧化物酶体增殖物激活受体 辅助激活子 1(PGC1)核转录因子辅助激活子家族包括 PGC1、PGC1 和 PGC 相关辅助激活子(PRC)，它们不仅是线粒体合成的主要调节因子，而且也参与肌收缩蛋白的调控。PGC1 主要在慢氧型肌纤维表达，尤其是a 纤维;而 PGC1是 PGC1 的同源化合物，在骨骼肌中也有较高表达，尤其是快肌的x 纤维中含量高33，34。PGC1 转基因小鼠x、b 快肌纤减少，、a 增加，尤其是a，且线粒体合成增加，相反PGC1 基因敲除的小鼠中，发现有、
