注射液中不溶性微粒检查法

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1、注射液中不溶性微粒检查法注射液中不溶性微粒检查法 一、定义、危害及来源一、定义、危害及来源 二、国内外药典的检查法比较二、国内外药典的检查法比较 三、中国药典三、中国药典2005年版附录介绍年版附录介绍 四、影响测定结果的因素四、影响测定结果的因素一、定义、危害及来源一、定义、危害及来源 1、定义 注射剂中不溶性微粒是指除气泡外可流动 的、随机存在于液体制剂包括灭菌粉针剂 所制成的药液中的不溶性外来物质。特点：不溶于水 不能被代谢肉眼看不见（250m ）? ?2 2、不溶性微粒对人体的危害、不溶性微粒对人体的危害2.12.1形成肉芽肿形成肉芽肿? ?2.22.2局部组织栓塞坏死局部组织栓塞坏死

2、? ?2.32.3静脉炎静脉炎? ?2.42.4肿瘤或肿瘤样反应肿瘤或肿瘤样反应? ?2.52.5还可引起变态反应还可引起变态反应? ?3 3、来源、来源? ?不溶性微粒主要由钙、硅等无机微粒，不溶性微粒主要由钙、硅等无机微粒， 或是炭黑、纤维、细菌、霉菌、芽孢和结或是炭黑、纤维、细菌、霉菌、芽孢和结 晶体、玻璃屑，以及塑料微粒、橡胶微粒晶体、玻璃屑，以及塑料微粒、橡胶微粒 等组成。主要来自等组成。主要来自? ?（1 1）药品生产、储存、运输过程及临床）药品生产、储存、运输过程及临床 配药操作污染等途径配药操作污染等途径? ?（2 2）药物配伍使用时发生物理或化学性）药物配伍使用时发生物理或化

3、学性 质变化。质变化。国内外药典检查法的比较国内外药典检查法的比较 一、历史沿革一、历史沿革 二、现版药典收载的检查方法和一般要求二、现版药典收载的检查方法和一般要求 三、具体方法和限度的比较三、具体方法和限度的比较历史沿革历史沿革 一、中国药典一、中国药典 中国药典自中国药典自1977年版仅规定对注射液作澄明度检 查，使用目视灯检法，只能检查较大粒子 （年版仅规定对注射液作澄明度检 查，使用目视灯检法，只能检查较大粒子 （50m）。）。 中国药典中国药典1985年版增订了对年版增订了对100ml以上大容量注射 液的不溶性微粒检查法（微孔滤膜以上大容量注射 液的不溶性微粒检查法（微孔滤膜-显微

4、镜法），显微镜法）， 1990年版、年版、1995年版均未做改变。年版均未做改变。 中国药典中国药典2000年版增订了光阻法。年版增订了光阻法。 中国药典中国药典2005年版增加对年版增加对100ml以下静脉注射液、 静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液中的不溶性 微粒检查小容量以下静脉注射液、 静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液中的不溶性 微粒检查小容量? ?二、美国药典二、美国药典二、美国药典二、美国药典? ?美国药典（美国药典（美国药典（美国药典（1919版）仅规定对注射液作澄版）仅规定对注射液作澄版）仅规定对注射液作澄版）仅规定对注射液作澄 明度检查，使用目视灯检法，只能检查较明度检查，使用

5、目视灯检法，只能检查较明度检查，使用目视灯检法，只能检查较明度检查，使用目视灯检法，只能检查较 大粒子（大粒子（大粒子（大粒子（5050mm）。）。）。）。? ?美国药典（美国药典（美国药典（美国药典（1919版）第一增补本对版）第一增补本对版）第一增补本对版）第一增补本对100100mlml 以上大容量注射液的不溶性微粒检查法以上大容量注射液的不溶性微粒检查法以上大容量注射液的不溶性微粒检查法以上大容量注射液的不溶性微粒检查法 （微孔滤膜（微孔滤膜（微孔滤膜（微孔滤膜- -显微镜法），显微镜法），显微镜法），显微镜法），2020版、版、版、版、2121版及版及版及版及 2222版未做修订。版

6、未做修订。版未做修订。版未做修订。? ?美国药典（美国药典（美国药典（美国药典（2323版）增订光阻法，增订小版）增订光阻法，增订小版）增订光阻法，增订小版）增订光阻法，增订小 容量注射液的不溶性微粒检查法。容量注射液的不溶性微粒检查法。容量注射液的不溶性微粒检查法。容量注射液的不溶性微粒检查法。? ?美国药典（美国药典（美国药典（美国药典（2929版）版）版）版）? ?三、英国药典三、英国药典三、英国药典三、英国药典? ?英国药典（英国药典（英国药典（英国药典（19681968年版）仅规定对注射液作澄明度检年版）仅规定对注射液作澄明度检年版）仅规定对注射液作澄明度检年版）仅规定对注射液作澄明

7、度检 查，使用目视灯检法，只能检查较大粒子（查，使用目视灯检法，只能检查较大粒子（查，使用目视灯检法，只能检查较大粒子（查，使用目视灯检法，只能检查较大粒子（5050mm）。）。）。）。? ?英国药典（英国药典（英国药典（英国药典（19731973年版）收载注射液中不溶性微粒检年版）收载注射液中不溶性微粒检年版）收载注射液中不溶性微粒检年版）收载注射液中不溶性微粒检 查法，检查方法为电阻法查法，检查方法为电阻法查法，检查方法为电阻法查法，检查方法为电阻法 Electrical ZoneElectrical Zone- - sensing Methodsensing Method（the cou

8、lter principlethe coulter principle） 。? ?19931993年版规定如果出现电阻法不适用的情况，可采年版规定如果出现电阻法不适用的情况，可采年版规定如果出现电阻法不适用的情况，可采年版规定如果出现电阻法不适用的情况，可采 用根据光阻原理制造的仪器进行测定。用根据光阻原理制造的仪器进行测定。用根据光阻原理制造的仪器进行测定。用根据光阻原理制造的仪器进行测定。? ?19981998年版修订为光阻法（年版修订为光阻法（年版修订为光阻法（年版修订为光阻法（Light Blockage Light Blockage PrinciplePrinciple）。）。）。）

9、。? ?20002000年版增加年版增加年版增加年版增加100100mlml和和和和100100mlml以下注射液的检查以下注射液的检查以下注射液的检查以下注射液的检查? ?20022002年版年版年版年版? ?欧洲药典（第欧洲药典（第欧洲药典（第欧洲药典（第4 4版）版）版）版）? ?附录附录附录附录2.9.19 2.9.19 Particulate Particulate Contamination :SubContamination :Sub- -Visible Visible ParticlesParticles? ?收载了两种方法：光阻法和显微镜法收载了两种方法：光阻法和显微镜法收载

10、了两种方法：光阻法和显微镜法收载了两种方法：光阻法和显微镜法? ?检查大容量注射液（大于检查大容量注射液（大于检查大容量注射液（大于检查大容量注射液（大于100100mlml）和小容和小容和小容和小容 量注射液量注射液量注射液量注射液(100(100mlml和和和和100100mlml以下以下以下以下）? ?四、日本药局方四、日本药局方四、日本药局方四、日本药局方? ?日本药局方（第九改正版）仅规定对注射液日本药局方（第九改正版）仅规定对注射液日本药局方（第九改正版）仅规定对注射液日本药局方（第九改正版）仅规定对注射液 作澄明度检查，使用目视灯检法，只能检查较作澄明度检查，使用目视灯检法，只能

11、检查较作澄明度检查，使用目视灯检法，只能检查较作澄明度检查，使用目视灯检法，只能检查较 大粒子（大粒子（大粒子（大粒子（5050mm）。）。）。）。? ?日本药局方（第十改正版）收载日本药局方（第十改正版）收载日本药局方（第十改正版）收载日本药局方（第十改正版）收载100100mlml以上以上以上以上 大容量注射液的不溶性微粒检查法（微孔滤大容量注射液的不溶性微粒检查法（微孔滤大容量注射液的不溶性微粒检查法（微孔滤大容量注射液的不溶性微粒检查法（微孔滤 膜膜膜膜- -显微镜法），直至第十三改正版，检查法显微镜法），直至第十三改正版，检查法显微镜法），直至第十三改正版，检查法显微镜法），直至第十

12、三改正版，检查法 一直未做修订。一直未做修订。一直未做修订。一直未做修订。? ?日本药局方（第十四改正版）增订光阻法，日本药局方（第十四改正版）增订光阻法，日本药局方（第十四改正版）增订光阻法，日本药局方（第十四改正版）增订光阻法， 增订小容量注射液的不溶性微粒检查法。增订小容量注射液的不溶性微粒检查法。增订小容量注射液的不溶性微粒检查法。增订小容量注射液的不溶性微粒检查法。现版药典收载的检查方法和一般要求现版药典收载的检查方法和一般要求中国药典美国药典欧洲药典英国药典日本药局方中国药典美国药典欧洲药典英国药典日本药局方 2005年版年版29版第四版版第四版2002年版第十四版年版第十四版1.

13、显微镜法显微镜法1.光阻法光阻法1.光阻法光阻法光阻法光阻法1.光阻法光阻法 2.光阻法光阻法2.显微镜法显微镜法2.显微镜法显微镜法2.显微镜法显微镜法具体方法和限度的比较具体方法和限度的比较一、光阻法一、光阻法 1.仪器与装置：仪器与装置： 中国药典：通常包括取样器、传感器和数据处理三部分。测 量范围应包括中国药典：通常包括取样器、传感器和数据处理三部分。测 量范围应包括2m50m，检测微粒浓度，检测微粒浓度05000个个/ml。 英国药典和欧洲药典：符合光阻挡原理的仪器，能自动测定 微粒的大小和数量。英国药典和欧洲药典：符合光阻挡原理的仪器，能自动测定 微粒的大小和数量。 美国药典：具有

14、光阻传感器、取样器及测定微粒的电子记数 系统。仪器进行检测时，应确保操作参数适当，以得到所 需精度的实验结果。美国药典：具有光阻传感器、取样器及测定微粒的电子记数 系统。仪器进行检测时，应确保操作参数适当，以得到所 需精度的实验结果。 日本药局方：具有光阻传感器、取样器及测定微粒的电子记 数系统。光源可采用钨灯、发光二极管（日本药局方：具有光阻传感器、取样器及测定微粒的电子记 数系统。光源可采用钨灯、发光二极管（LED）或激光， 取样方式可采用压缩或抽气方式。）或激光， 取样方式可采用压缩或抽气方式。2.实验环境实验环境 中国药典：规定实验所处环境应不能导入明显的微粒，所 用玻璃仪器和其他所用

15、器械都应洁净。检查用纯化水每中国药典：规定实验所处环境应不能导入明显的微粒，所 用玻璃仪器和其他所用器械都应洁净。检查用纯化水每 10ml中含中含10m以上的微粒应在以上的微粒应在10粒以下。粒以下。 日本药局方：实验环境应洁净，避免外来微粒的污染。检 查用纯化水每日本药局方：实验环境应洁净，避免外来微粒的污染。检 查用纯化水每10ml中含中含10m以上的微粒应在以上的微粒应在5粒以下，粒以下， 25m以上的微粒应在以上的微粒应在2粒以下。粒以下。 英国药典和欧洲药典：实验应在层流室中进行，检查用水 每英国药典和欧洲药典：实验应在层流室中进行，检查用水 每25ml中含中含10m以上的微粒应在以

16、上的微粒应在25粒以下。粒以下。 美国药典：实验应在装有高效微粒过滤器（美国药典：实验应在装有高效微粒过滤器（HEPA）的层 流室中进行）的层 流室中进行,检查用纯化水每检查用纯化水每10ml中含中含10m以上的微粒应 在以上的微粒应 在10粒以下，粒以下，25m以上的微粒应在以上的微粒应在2粒以下。粒以下。3.仪器的校正与检定仪器的校正与检定 中国药典：所用仪器应每中国药典：所用仪器应每6个月校正个月校正1次次 （1）取样体积的准确性：）取样体积的准确性： （2）微粒记数的准确性：）微粒记数的准确性： （3）传感器的分辨率：）传感器的分辨率： 测定仪器经校正合格后方可使用。测定仪器经校正合格后方可使用。? ?英国药典和欧洲药典：英国药典和欧洲药典：? ?使用已知大小的使用已知大小的1010mm和和2525mm 的标准粒子（的标准粒子（Spherical Spheri