2010年clsi药敏试验的更新

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1、2010 年年 CLSI 药敏试验的更新药敏试验的更新 美国临床与实验室标准化研究所(The Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)是 一个国际性、跨学科、非营利的、致力于发展操作标准的教育组织。其抗菌药物敏感性试 验小组委员会(Subcommittee on Antimicrobial Susceptibility testing)每年组织该领域专家 和药厂代表等对药敏相关文件 M100 进行一次修订。目前我国的临床微生物实验室均以 CLSI 文件作为药敏指导文件进行试验操作和报告，本文将 CLSI M100-S20(2010 年

2、)的主 要更新点总结如下： 一、主要格式的更新：一、主要格式的更新： 下表显示了一些在 M100-S19(2009 年)中位于最后的附录在 M100-S20(2010 年)文件中新 的命名、编号和位置。 表 1. M100-S20 的格式更新 M100-S19 中的名称中的名称M100-S20 名称名称/位置位置附录 A(ESBLs 的筛选和确证试验)补充性表格 2A-S1/表 2A 的最 后附录 G(碳氰酶烯酶的筛选和确证 试验)补充性表格 2A-S2/表 2A 的最 后附录 B(金黄色葡萄球菌的筛选试 验)补充性表格 2C-S3/表 2C 的最 后附录 C(凝固酶阴性葡萄球菌的筛 选试验)

3、补充性表格 2C-S4/表 2C 的最 后附录 D(肠球菌的筛选试验)补充性表格 2D-S5/表 2D 的最 后附录 E(药敏结果的确证建议)附录 A/ M100-S20 的最后，术 语表前附录 F(药敏试验的质控菌株)附录 B/ M100-S20 的最后，术 语表前二、表二、表 1 和表和表 2 介绍内容中的更新介绍内容中的更新 (1) 修订了“非敏感”的定义：M100-S20 中对“非敏感”的定义是由于耐药菌株缺失或稀少因 而仅确立了敏感性解释标准。当药物对菌株的 MIC 高于或抑菌圈直径低于此折点时需报告 为非敏感。非敏感并不意味着菌株携带某种耐药机制。有可能 MIC 高于敏感折点的菌株

4、缺 乏耐药机制并且属于野生菌株，只不过其出现于敏感性折点确立后。对于“非敏感”的菌株， 菌株鉴定和药敏结果需被再次确认。 (2) 对“使用头孢噻吩的折点仅用于预测对其他头孢菌素的敏感性”增加注释：在 M100-S20 中，头孢噻吩的折点仅可用于预测菌株对口服药物，包括孢羟氨苄，头孢泊肟，头孢氨苄 和氯碳头孢的敏感性。旧的数据认为头孢噻吩的结果可以预测某些其他头孢菌素的敏感性 可能仍然正确，但目前的数据尚不能支持此论点。 (3) 在 M100-S20 的第 26 页增加第 VII 部分来描述筛选试验并总结他们的局限性以及对应 的确证试验。该部分总结了 肠杆菌科菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球

5、菌、肠球菌和肺炎链球菌的耐药表型初 筛试验和对应的确证试 验。 (4) 在表 1 和 1A 的警告框内，M100-S20 将头霉素类药物加入脑脊液分离菌株中不能常规 报告的抗菌药物列表中。在 M100-S19 中，口服抗菌药物、第一代和第二代头孢菌素(除外静脉用头孢呋辛)、克林 霉素、大环内酯类、四环素类和氟喹诺酮类被列为脑脊液分离菌株中不能常规报告的抗菌 药物，因为这些药物不是脑脊髓感染的选择药物，在 M100-S20 中，头霉素类药物(如头孢 西丁、头孢美唑和头孢替坦)也被纳入此类药物。 三、肠杆菌科菌相关的更新三、肠杆菌科菌相关的更新 (1) 修订了头孢唑啉、头孢噻肟、头孢他啶、头孢唑肟

6、、头孢曲松和氨曲南的折点，并在 折点后增加了对应 的用药方案。 修订折点的原因 在 CLSI 文件 M100-S20 的第 17 页有一个关于折点如何建立的简短注释。本段话参考的是 CLSI 关于折点发展的指南 性文件：M23体外药敏试验标准和质量控制参数的发展。简单地说，修改折点涉及 微生物学、药理学和临床数据的系统性回顾。公认的专家，制药业赞助商和监管机构参与 这一过程，其中包括 CLSI 药敏试验小组委员会每年两次的在公开会议讨论。若为新的药 物建立原始折点，对照的临床试验数据是必需的。然而在修改折点时，虽然对照临床试验 是可取的，但在处理快速变化的细菌耐药机制和“老”的药物时这些试验往

7、往并不可行。因 此，小组委员会必须依赖于由发表的文献资料、专家意见和共识所支持的最佳实践。流行 病学、临床实践以及任何折点修订的监管影响必须予以考虑。 折点需要修订是由于不断变化的耐药机制和细菌菌群分布，不断进步的科学增进了人们对 临床反应药理学因素 的认识以及 “最佳治疗”被临床医生所接受。在临床实践中常规使用的许多药物折点源于 25 年前的临床操作，而这些操作以今天的监管和质量保证标准来看是不可接受的。不论在美 国和欧洲，不断评估和更新折点已得到了微生物学家、临床医生和监管机构的普遍认同。 例如，2007 年通过的美国食品和药物管理法修正案(FDAAA)规定 FDA 更新折点，并且美 国

8、FDA 已经在 2009 年作出回应，为行业印发指导文件，以在系统性抗菌药物产品和药敏 试验设备中更新药敏试验信息标记。M100-S20 修订后的折点能更好地反映抗菌药物在以 目前推荐方案治疗由菌株引起的感染时的真实疗效。对产 ESBL 菌株的研究结果发挥了重 大作用。最初 CLSI 推荐进行 ESBLs 筛选及确证测试，并规定对于产 ESBL 的菌株，将青 霉素，头孢菌素和氨曲南的药敏结果由敏感改为耐药，这条规定基于以下几点：1) 研究观 察到某些产 ESBL 菌株，以上药物的 MIC 有升高但仍然在敏感区间(使用旧的折点)；2) 有 限的临床观察发现，对于产 ESBL 菌株引起的感染，病人

9、预后较差。ESBL 试验建议是处 理一个新型耐药机制的短期解决方案。随后，更多的耐药机制被发现(例如，新型的 ESBLs 和 AmpC 酶)，并且越来越多的菌株被发现产多种酶导致 ESBL 的检测更加复杂。 以上事实以及人们对头孢菌素类和单环 内酰胺类的 PK-PD 因素对治疗效果决定作用的 认识导致折点的变更。折点修订后，ESBLs 筛选和确证试验将不再是决定治疗策略所必需。 当菌株产多种酶时(如当菌株同时产 ESBLs 和 AmpC 酶时将导致假阴性的结果)ESBL 表型 检测和确证试验的准确性将降低，而在当前，产多种酶的菌株已非常普遍。菌株的 MIC 与 临床预后的相关性强于菌株携带的耐

10、药机制。CLSI 认为，新的折点将为病人治疗提供更合 理的信息并降低临床实验室工作的不确定度和工作量。 新折点与旧折点的比较 对于肠杆菌科菌，头孢菌素和氨曲南的折点修订如下(作为比较，也列出旧的折点)： 表 2. M100-S20 MIC 折点更新 (g/ml): 旧旧 (M100-S19)新新 (M100-S20)抗菌药物抗菌药物敏感敏感中介中介耐药耐药敏感敏感中介中介耐药耐药头孢唑啉8 16 32 1 2 4头孢噻肟8 16-32 64 1 2 4头孢唑肟8 16-32 64 1 2 4头孢曲松8 16-32 64 1 2 4头孢他啶8 16 32 4 8 16氨曲南8 16 32 4 8

11、 16表 3. M100-S20 纸片扩散法折点更新(mm):旧旧 (M100-S19)新新 (M100-S20)抗菌药物抗菌药物敏感敏感中介中介耐药耐药敏感敏感中介中介耐药耐药头孢唑啉1815-1714NANANA头孢噻肟2315-22141623-2522头孢唑肟20 15-19142522-2421头孢曲松2114-20132320-2219头孢他啶1815-17142118-2017氨曲南2216-21152118-2017NA=未确定 与头孢唑啉修订后 MIC 折点相关的抑菌圈直径折点尚未确立。初步的研究并没有确立明确 的抑菌圈直径折点， 并且头孢唑啉的纸片扩散法试验可能需要使用一种

12、改变含药剂量的新型纸片。 另外，以下药物对肠杆菌科菌的折点也被重新评估但没有被修改(这些药物的纸片扩散法折 点也没有被修改)： 表 4. M100-S20 MIC 折点(g/ml)旧旧 (M100-S19)新新 (M100-S20)抗菌药物抗菌药物敏感敏感 中介中介 耐药耐药 敏感敏感 中介中介 耐药耐药头孢呋辛(肠 外)8 16 32 8 16 32头孢吡肟 8 16 32 8 16 32头孢替坦 16 32 64 16 32 64头孢西丁 8 16 32 8 16 32头孢西丁折点不修改是因为当前数据支持现有的折点。 PK-PD 评估表明，推荐的药物剂 量在目标范围内。头 孢替坦的折点未改

13、变是因为没有足够的数据支持。头霉素类不被 ESBLs 水解并且头霉素 的敏感结果不会由于 ESBLs 的确证试验阳性而改为耐药。 头孢吡肟折点没有修改是基于临床试验数据和 PK - PD 评估。临床试验证实了对于产 ESBL 但头孢吡肟敏感(MIC 8g/ml)的菌株感染的病人，头孢吡肟是有疗效的。PK- PD 评价结果表明，头孢吡肟日剂 量超过 3 克(即每 8 小时 1 克或每 12 小时 2 克)可以使头孢吡肟的药物浓度达到评估折点时 所使用的目的暴露标准。 数据回顾显示，没有必要修订现行的头孢呋辛(注射)折点，但需注意现行折点只适用于每8 小时 1.5 克或更高的给药剂量。 对于一般不

14、在美国使用或销售的头孢菌素，如头孢孟多，头孢尼西，头孢哌酮和拉氧头孢， 其折点没有重新评 估。因此，当测试这些药物对大肠杆菌、克雷伯菌属和奇异变形杆菌的抗菌活性时，需要 进行 ESBLs 筛选和确证试验。对于 ESBL 确证试验阳性的菌株，这些药物的敏感结果均 需报告为耐药。 注射用头孢噻吩不再在美国使用。由于与肠杆菌科相关，口服头孢噻吩主要用于尿路感染 的治疗。头孢噻吩的 敏感性结果可代表其他几种 FDA 批准用于治疗尿路感染的口服药物的活性，包括头孢羟氨 苄，头孢泊肟，头孢氨苄和氯碳头孢。故 M100-S20 将头孢噻吩由检测/报告 A 组转至 U 组。 使用新折点的报告原则：当使用经修订

15、的折点则没有必要进行 ESBL 初筛和确证试验来报告结果以指导病人治疗。 决定是否为感染控制或 流行病学目的进行 ESBLs 确证试验应与传染病医生，药剂师以及感染控制委员会的医务 人员进行讨论决定。新的折点应与各单位的实验室报告相关人员共同讨论。传染病医生， 药剂师和其他了解抗菌药物治疗的医务人员应教导其他医生关于折点修订的情况以及如何 用新折点指导药物使用。重要的是，那些使用药敏结果指导治疗决策的 医生须知道，新的折点适用于美国 FDA 批准的给药方案(如 M100-S20 表 2A 所列)。这些 反映了来自制药公司处方信息或产品标签的成人标准治疗剂量。各医疗机构的药物剂量和 药物调整政策

16、需重新评估以保证与 CLSI 推荐折点相一致，因为临床医生不太可能要求实 验室的常规报告上注明给药方案。 修订后折点与 ESBL 的关系不是所有的产 ESBLs 菌株使用新修订的折点均检测为耐药。修订后的头孢菌素和氨曲南 折点都关注于 MIC 和药 代动力学而不是耐药机制。正如前所示，某些 ESBL 水解某些头孢菌素的能力强于其他药 物，从而导致某些药物(如头孢噻肟)对产酶菌株的 MIC 明显高于其他药物(如头孢他啶)。 另外，不同菌株的产酶量是有差异的，因此当产酶量多时 MIC 会升高。 当使用经修订的折点则没有必要进行 ESBL 初筛和确证试验来报告结果以指导病人治疗。 某种耐药机制可以导 致不同强度的耐药性，如 ESBL 对头孢菌素和氨曲南。这些差异可以导致不同的 MIC。例 如，一些产 ESBL 菌株用修订后折点对头孢他啶敏感但对头孢曲松耐药。同样，另一个产 ESBLs 菌株可能对头孢曲松敏感而对头孢他啶耐