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1、Mils bejing scienceand technology Development Co., Ltd. 敏路思（北京）科技发展有限公 司1导致神经系统伤残的遗传性代导致神经系统伤残的遗传性代 谢缺陷病谢缺陷病第一节 概述一切细胞、组织、器官和机体的生存与功能维持都必须依赖不断进行的物 质代谢过程，这种过程的每一步骤都有由多肽和(或)蛋白组成相应的酶、受体 、载体、膜泵等参与，当编码这类多肽(蛋白)的基因发生突变、不能合成或合 成了无活性的产物时，就会导致有关的代谢途径不能正常运转，造成具有不同 临床表型的各种代谢缺陷病。其病理生理改变大致可以分为 3 类：通过该代谢途径的某些终末产物缺
2、乏，产生的症状多为持续性、进行性 的，且与进食等因素无关，如过氧化酶体病、溶酶体病等；受累代谢途径的中间和(或)旁路代谢产物大量蓄积，如苯丙酮尿症、甲 基丙二酸尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、半乳糖血症等，通常都呈现累积 物导致的中毒症状，常见者如呕吐、嗜睡、昏迷、生长发育迟滞、低血糖、高 氨血症和酮、酸中毒等，其发病或早或迟，发病前常有无症状期，或症状呈间 隙发作； 由于代谢途径受阻而导致对肝、脑、肌肉等组织的供能不足，如糖代谢 障碍、先天性高乳酸血症、脂肪酸氧化缺陷、线粒体呼吸链功能障碍等，临床 常见低血糖、高乳酸血症、肌张力低下、体重不增等表现。上述病理生理变化多数会直接或间接地影响器官
3、，特别是脑的发育和功能 ，导致残疾，甚或危及生命。这类遗传性疾病在 1908 年即被 Garrod 称之为先 天性代谢缺陷，是单基因疾病，绝大多数属常染色体隐性遗传。近几十年来，随着生化分析技术的不断发展，各种酶学检测、气相层析、 高压液相层析、气一质联用等方法已广泛用于各种体液内的酶类和氨基酸、有 机酸、脂类、糖等代谢成份的分析，为临床提供了精确的诊断依据。运用分子 遗传学方法对这类疾病进行基因诊断则更有助于遗传咨询和群体遗传调研工作 的开展。遗传性代谢缺陷都是罕见病，但这类疾病通常对机体造成的损害很大，尤 其是常在早期即累及神经系统，预后甚差。因此，对这类疾病必须提高警惕， 致力于早期诊断
4、、减少漏诊、误诊，以便及早干预以避免伤残发生。确切的诊 断不仅对治疗患儿有利，亦有益于遗传咨询和改善人口素质。第第 l l 小节小节 遗传性代谢缺陷病的新生儿期症状遗传性代谢缺陷病的新生儿期症状在新生儿期发病的遗传性代谢缺陷病的病情都甚严重，由于新生儿对疾病 的反应能力不成熟，临床上呈现非特异性症状为主，如拒食、呕吐、腹泻、脱 水、嗜眠、肌张力增高(或减低)、惊厥、呼吸窘迫等，易被误诊为颅内出血、Mils bejing scienceand technology Development Co., Ltd. 敏路思（北京）科技发展有限公 司2新生儿窒息、呼吸窘迫综合征或肺炎、脑炎、脑膜炎和败血症
5、等感染性疾病。 如患儿在宫内的生长发育和分娩过程中均属正常，娩出后未喂奶之前或出生后 数小时至数日内亦无异常(无症状期)，但随着喂给奶类食物后立即或逐渐出现 神经系统、消化系统和代谢紊乱的症状，并迅速恶化者，应当高度警惕遗传性 代谢缺陷疾病的可能性。患儿的临床表现可以归纳为以下几方面。 【神经系统症状】神经系统症状是先天性代谢缺陷在新生儿期最先呈现的 常见症状。不论是何种原发疾病，由中间或(和)旁路代谢产物累积的毒性作用 所致者，患儿最先常表现为吸吮和喂养困难，继而出现呼吸异常或暂停、呃逆 、心律缓慢、体温不升等，甚至进入昏迷；患儿肌张力常阵发增高，重症且可 见角弓反张，或伴有拳击状或蹬踏状的
6、肢体慢动作，亦有呈现躯干肌张力降低 而肢体肌张力增高且伴有震颤或肌阵挛者，易被误认为惊厥。由于代谢障碍而 致供能缺陷者则发病较早，神经系统症状轻重不一，以肌张力低下为主，但甚 少嗜睡和昏迷，且大多呈现高乳酸血症和代谢性酸中毒。 新生儿惊厥主要见于产伤、缺氧和感染等情况，但它也是各种代谢缺陷的 重要症状之一。维生素 B6 依赖症、非酮症性高甘氨酸血症(NKH)、亚硫酸盐氧 化酶缺乏症(SO)和过氧化酶体病等常在起病初即出现惊厥，其他代谢缺陷病则 多在病程晚期始出现；在新生儿期发病的各种有机酸尿症和尿素循环酶缺陷病 则大都在伴有低血糖或已有昏迷时始出现惊厥。脑电图常可呈现棘波或棘慢综 合波。肌张力
7、低下是新生儿期最常见的症状之一，多数是由于缺氧缺血性脑病和 重症感染等非遗传性疾病所造成；或是由于非代谢性的遗传病，如遗传性神经 肌肉病变和染色体畸变等所导致。少数先天性代谢缺陷病如先天性高乳酸血症 、尿素循环酶缺陷、呼吸链功能障碍、NKH 和过氧化酶体病等，亦常在嗜唾、 昏迷、惊厥发作等情况时伴有肌张力降低。【消化系统症状】拒食、呕吐、腹泻等颇为常见，这些症状常在进食后不 久发生；持续黄疸伴生长迟缓者常见于 crigler-Najjar 综合征、1-抗胰蛋白 酶缺陷、过氧化酶体病、胆汁酸代谢障碍、C 型 Niemann-Pick 病(慢性神经型) 、Byler 病等；脂肪酸氧化障碍和尿素循环
8、酶缺陷者可呈现 Reye 综合症样症状 ；肝肿大伴有低血糖和惊厥发作者常提示(或型)糖原累积病和高胰岛素血 症等；肝功能衰竭症状(黄疸、出血症状、转氨酶增高、腹水等)出现时应考虑 半乳糖血症、型酪氨酸血症、果糖不耐症和呼吸链功能障碍等疾病；各种原 因所造成的肝细胞功能衰竭时都可在临床上发生糖尿、低血糖、高氨血症、高 乳酸血症、高酪氨酸血症、高甲硫氨酸血症等情况，必须注意鉴别。【循环系统症状循环系统症状】呼吸链功能障碍、脂肪酸氧化障碍、型糖原累积病(Pompe 病)可发生心功能衰竭症状；心肌病变和心律异常尤多见于长链脂肪 酸氧化障碍患儿。【代谢紊乱的临床表现代谢紊乱的临床表现】一旦疑及遗传性代谢
9、缺陷病，即应在对患儿进行一般支持治疗的同时，采集其治疗前后的尿液和血液标本，选择检测必 要的项目。如患儿不治夭折，则应尽可能收集保存肝、肌、皮肤等标本供日后 明确诊断使用。Mils bejing scienceand technology Development Co., Ltd. 敏路思（北京）科技发展有限公 司3(1)(1)尿液尿液 异常气味、酮体屡次阳性等提示有代谢缺陷病的可能性；尿液中 的 -酮酸可用 2，4-二硝基苯肼法(DNPH)测试，判断有无有机酸尿的可能。(2)(2)低血糖低血糖 新生儿低血糖可以是由摄人食物中的某些成分所诱发，也可能 是因为内在代谢缺陷而不能保持血糖水平，或者
10、由于两种因素的共同作用。当 新生儿低血糖发生于进食以后、补给葡萄糖的效果不显；或伴有明显的重症酮 中毒和其它代谢紊乱；或经常发作时，均提示遗传性代谢缺陷的可能性,应考虑 以下情况： 内分泌缺乏如胰高糖素缺乏、多种垂体激素缺乏(垂体发育不 全)、原发性肾上腺皮质或髓质功能减低等，内分泌过多如 Beckw ith-Wiedemann 综合征、胰岛细胞增多症； 遗传性碳水化合物代谢缺陷，如 I 型糖原累积病、果糖不耐 症、半乳糖血症、糖原合成酶缺乏、果糖 l，6-二磷酸酶缺乏； 遗传性氨基酸代谢缺陷，如枫糖尿症、丙酸血症；甲基丙二酸 血症、酪氨酸血症等。低血糖发生急骤者，临床呈现高音调哭闹 、紫绀、
11、肌张力减低、体温不升、呼吸不规则、呕吐、惊厥、昏 迷等症状；起病隐匿者则以反应差、嗜睡、拒食等为主。(3)(3)高氨血症高氨血症 除新生儿败血症和肝炎等所引致的肝功能衰竭以外，新 生儿期的高氨血症常常是遗传代谢病所造成，且起病大都急骤。患儿出生 时正常而在喂食奶类数日后逐渐出现嗜睡、拒食、呕吐、肌力减退、呻吟 呼吸、惊厥和昏迷，甚至死亡。有时可见到交替性肢体强直和不正常动作 等。许多代谢缺陷可导致高氨血症，由尿素循环酶缺陷引起者常伴有轻度 酸中毒；而由于支链氨基酸代谢紊乱引起的则伴中、重度代谢性酸中毒。(4)(4)代谢性酸中毒、乳酸酸中毒、酮中毒代谢性酸中毒、乳酸酸中毒、酮中毒 代谢性酸中毒大
12、多是由于 细胞缺氧，或因低血糖造成的能量供应不足致使体内乳酸和其他酸性代谢 产物累积所致。新生儿的肾功能不够成熟，极易受到酸性代谢产物累积的 影响，当体内乙酰辅酶 A 的生成超过三羧酸循环的氧化能力时，乙酰辅酶 A 即还原成酮体，如丙酮、乙酰乙酸、3-羟基丁酸等，造成酮中毒和酮尿 。由于糖酵解过盛，或者由于缺氧和其他原因使丙酮酸不能正常氧化进 入三羧酸循环时，乳酸即大量累积、发生乳酸酸中毒，且常伴有丙酮酸以 及丙氨酸增高。在无重症感染或组织缺氧的情况下，血中乳酸含量增高(3 6mmol/L)常提示有机酸血症或高氨血症的可能，但如含量10mmol/L 时，则大都由于缺氧所致。多种代谢缺陷病可以引
13、起乳酸酸中毒，有些是 家族性的，起病或急骤，或呈慢性反复发作。用同一标本同时检测血中乳 酸(L)、丙酮酸(P)、3-羟基丁酸(3-OHB)和乙酰乙酸(AA)含量、测算 L/P 和 3-OHB/AA 的比值有助于诊断。新生儿期重症代谢性酸、酮中毒的临床症状主要为呼吸变深、加快， 带有酮味，并有嗜睡、烦躁、拒食、呕吐、脱水、惊厥和昏迷等表现。急Mils bejing scienceand technology Development Co., Ltd. 敏路思（北京）科技发展有限公 司4性酸中毒易出现呼吸改变而误诊为肺炎；慢性酸中毒则除一般情况衰弱外 并无特殊症状，直至代谢紊乱发展到高峰时才出现症
14、状。如果酸中毒无明 显外因可查，或与饮食密切相关，而治疗效果不佳时，即应考虑代谢缺陷 病。枫糖尿症等各种有机酸尿症、尿素循环酶缺陷、非酮症性高甘氨酸血 症等是新生儿期最常见的遗传性代谢缺陷；其次为脂肪酸氧化障碍、呼吸 链功能障碍等。对怀疑为遗传性代谢缺陷病的患儿可根据其临床症状和实 验室初步检查结果选择进一步的确诊方法。第第 2 2 小节小节 反复发作的遗传性代谢缺陷病的急性症状反复发作的遗传性代谢缺陷病的急性症状 约有 1/3 遗传性代谢缺陷患儿在经过数月至数年的无症状期后才发病，亦有晚 至青春发育期或成人期始发病者，感染发热、摄食大量蛋白质食物等可能为发 病诱因，患儿在两次发作间期可完全正
15、常。【昏迷昏迷】 昏迷是代谢缺陷病的常见症状，可区分为以下不同情况。(1)无神经系统体征的昏迷 这是由于疾病造成的代谢性酸中毒，或(和)高 氨血症，或(和)低血糖所导致的，通常无明显的神经系统体征，故有时与糖尿 病所引发的酮症酸中毒不易鉴别。(2)伴有惊厥发作神经系统症状或颅内高压的昏迷 通常代谢缺陷病除脑病 症状外甚少出现其他神经系统征象，但少数有机酸尿症如甲基丙二酸尿症、丙 酸血症、异戊酸血症等患儿在代谢极度紊乱时也可能出现急性锥体外系病变和 皮层脊髓束被累及情况，呈现双侧苍白球和内囊受侵犯的神经征，易被误认为 脑炎、中毒性脑病、脑血管病变甚或肿瘤等；必须加以鉴别的尚有晚发病的 型戊二酸血
16、症和线粒体脑病乳酸酸中毒卒中样发作综合征，尤其是患儿同时有 酮中毒、酸中毒、高乳酸血症和高氨血症时。有些患儿在急性症状出现之前常 有非特征性的先兆症状如持续食欲不佳、慢性呕吐、体重不增、发育迟缓、共 济失调等。更应避免误诊。(3)伴有肝肿大、肝功能受损的肝性昏迷 肝性昏迷伴有高乳酸血症时必须 考虑呼吸链功能障碍、脂肪酸氧化障碍和尿素循环障碍；未及时诊断的肝豆状 核变性患儿除各种神经系统症状外，亦可发生溶血性贫血和肝昏迷情况。【共济失调发作共济失调发作】周期发作性共济失调和异常行为常见于有机酸血(尿)症 ，如枫糖尿症等，患儿同时具有酮、酸中毒和高血糖表现，与糖尿病的酮症酸 中毒不易区别；晚发性高血氨症如鸟氨酸氨甲酰基转移酶部分缺乏症(OTC)患儿 的高血氨症和肝功能受损程度轻微，故在急性共济失调发作时极易被误诊为癔 病、精神分裂症或中毒等；伴有外周神经累及症状的急性共济失调发作则常见 于丙酮酸脱氢酶缺乏症，患儿有轻度高乳酸血症，且 L/P 比值正常
