重叠综合征与肺动脉高压

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1、【关键词】 睡眠呼吸暂停；慢性阻塞性肺疾病；肺动脉高压重叠综合征（overlap syndrome，OS）是指阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 （Obstructive Sleep ApneaHypopnea Syndrome，OSAHS）合并慢性阻塞性肺疾病 （Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD） ，二者的发生有无内在联系研究结果尚不 一致。有的研究认为这两种疾病相关1 ，但近年的研究认为这两种疾病无关2 ， OSAHS 及 COPD 均为临床上的常见病，二者均可出现肺动脉高压，1520的 OSAHS 患者会出现肺动脉高压3 ，睡眠呼吸暂停在合

2、并有肺部疾病，如慢性支气管炎、肺气肿 等疾病时发生肺动脉高压的危险性大大增加。既往研究认为，肺动脉高压的形成与夜间睡 眠时，特别是快动眼睡眠时的低氧有关，但目前研究发现，日间持续的低氧与肺动脉高压 形成有关4 。本文就近年来 OS 与肺动脉高压形成的相关研究作一回顾分析。1 OSAHS 与 COPD睡眠呼吸暂停低通气综合征（ sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS ）是指各种原因 导致睡眠状态下反复出现呼吸暂停和（或）低通气，引起低氧血症、高碳酸血症，从而使 机体发生一系列病理生理改变的临床综合征。SAHS 分为三型：阻塞型（OSAS ） 、中枢型 （ CSAS

3、） 、混合型，其中以阻塞型最为多见。COPD 是一种具有气流受限特征的肺部疾 病，气流受限不完全可逆，进行性发展，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有 关。SHAS 与 COPD 有共同的易患因素，大多好发于老年男性、有吸烟史及呼吸调控异常。 文献报道 OSAHS 合并 COPD 占 41，而 COPD 合并 OSAHS 占 11.9%5 ，有研究发现 11的 SAHS 患者 FEV1/FVC60%，认为 SAHS 和早期 COPD 有一定关系1 。有研究 发现习惯性打鼾及中、重度 SAHS 患者随着 AHI 的增加， FVC、FEF50、FEV1、FEV1/FVC 均下降，经多元回归分

4、析发现 AHI 与 FEF50 显著相关， SHAS 可能是慢性小气道疾患的独立危险因素，说明 SAHS 与早期 COPD 有关6 。但结 果并不一致，有学者认为 OSAHS 和 COPD 为两种独立的疾病，二者之间没有联系。 Bednarek 等对一组人群的调查发现，OSAS 的诊断率占 11.3%，COPD 的诊断率为 10.7%，OS 占 OSAS 的 9.2%，占全部人口的 1%，OS 的发病率与普通人群一致，但 OS 患者的平均血氧饱和度较 OSAS 为低，SaO290% 的时间也较 OSAS 为长，OS 患者存在 更严重的睡眠障碍呼吸2 。虽然目前关于 SAHS 与 COPD 的关

5、系说法不一，但二者均为 临床上的常见病，在 40 岁以上的人群，SAHS 患病率为 2%4，而 COPD 的患病率为 4，二者合并亦较常见。OS 患者由于存在上气道阻力增加同时伴有小气道的阻塞，因此 通气功能障碍更加明显，且患者已存在白天通气不足，肥胖、低通气、同时睡眠时的呼吸 暂停使通气进一步降低，通气血流比例失调更加严重，更易出现顽固性低氧及血管重构， 且长期的高气道阻力，呼吸肌容易疲劳。OS 患者的病理生理改变会较单纯 SAHS 或 COPD 更加严重。2 OS 患者低氧与肺动脉高压低氧性肺血管收缩和重建是肺动脉高压的两个主要病理变化。COPD 患者由于长期气 道阻力增加、气流受限，通气

6、血流比例失调等而逐渐出现严重的缺氧和二氧化碳潴留,持 续低氧的过程中，由于低氧诱导因子1、内皮素1、一氧化氮、一氧化碳等因子的产生 使血管收缩因子和舒张因子的失平衡以及缺氧引起的肺动脉平滑肌细胞离子通道活性的变 化等导致了低氧性肺血管收缩，引起了肺动脉高压的形成已成共识。关于 SAHS 引起肺动脉高压的原因文献报道不一，大量研究发现，单纯夜间低氧并不能引起白天肺动脉压的持 续增加，白天持续性低氧是诱发肺动脉高压的主要原因。在动物研究发现，无论是短期低 氧、持续低氧或短期反复的类似睡眠呼吸暂停的低氧，均可导致肺动脉重塑和肺动脉高压， 但在 COPD 合并夜间反复低氧的病人肺血流动力学的研究结果尚

7、不一致。早期的研究发现 夜间反复的再氧合可导致中度肺动脉高压的形成，而最近的研究发现在大多数的 SAHS 患 者，肺动脉压值在正常范围，而在伴有 COPD 和或合并有极度肥胖的患者常可看到肺动 脉压的增高，由于工作需要反复于高原和平原之间交替，相当于反复的低氧与再氧合，并 不引起肺动脉压的增高7 。文献报道 OSAHS 病人肺动脉高压的发生率占 12，多因素 回归分析发现，OSAHS 病人肺动脉高压的发生与病人的 BMI、年龄和肺总量（TLC）的 预计值有关8 。另一项研究发现，OSA 病人肺动脉高压的形成与年龄、过度肥胖、白天 低氧分压有明显关系，在有肺动脉高压的 OSA 患者，年龄偏大，体

8、重偏胖，且白天血氧分 压在正常范围，但较无肺动脉高压的 OSA 患者的血氧分压明显减低。推测白天低氧，甚至 中度低氧可能通过缺氧性肺血管收缩引起肺动脉高压，肥胖相关的低通气，在白天中度低 氧和随后发生的肺动脉高压中起了重要作用，OSA 是发生肺动脉高压的独立危险因素9 。 另外的研究发现在单纯 SAHS 病人，肺动高压相对少见(16%)，且与疾病的严重程度和肥 胖有明显关系，而在 OS 病人，日间肺动脉高压常见，但与夜间低氧的严重程度无明显相 关性10 。早期通过肺动脉内插管测量肺动脉压的研究发现在窒息时肺动脉压升高，且在 窒息末期肺动脉压最高，实际上，作为低氧性肺血管收缩的结果，肺动脉压在窒

9、息的全过 程中均有升高，通气恢复后肺动脉压降低。但夜间发作性肺动脉高压难以解释白天持续的 肺动脉压增高。最近的研究发现，白天低氧，通常是由于慢性气流受限所致的低氧，是持 续性肺动脉高压和肺心病的决定因素，单纯夜间低氧本质上不足以引起肺动脉高压11 。 Chaouat 等研究发现 PCO2、FEV1、气道阻塞、平均夜间氧饱和度对于休息状态下白天肺 动脉高压的形成有明显关系，认为 SAHS 病人的肺动脉高压与合并的 COPD 的阻塞性通气 功能障碍有关12 。另外研究发现，在有阻塞性睡眠呼吸障碍的人和动物，间歇性低氧和 窒息可引起上气道肌肉结构和功能的变化。将鼠暴露于间断低氧和窒息状态每天 8 h

10、，共 5 w，结果发现小鼠的红细胞压积、右室重量和肺动脉压增加，肌肉的易疲劳性增加，慢性 间歇性低氧对骨骼肌的结构无影响，但增加肌肉的易疲劳性，上气道肌肉的易疲劳性增加 可能导致上气道开放阻力增加的恶性循环，进一步加重低氧和窒息13 。OS 病人由于支 气管反复发作的慢性炎症，可造成外周气道阻力增加，而上气道狭窄及睡眠时上气道软组 织和舌根的松弛、后坠等加重上气道阻力增加，吸气时，胸腔负压的加大，软腭及舌根的 后坠更加明显，气道阻力的增加使缺氧和二氧化碳潴留等加严重。研究发现 OS 患者由于 肥胖、低通气及气道的阻塞、通气血流比值的失衡使得平均血氧饱和度较 OSAS 病人为 低，且时间更长，提

11、示 OSAS 在合并 COPD 的病人有更严重的缺氧状态2 。低氧可使交感神经兴奋，中心静脉血回流增加，小动脉收缩，心输出量增加，引起体 和肺循环压力增高，产生肺和体循环高压，是发生原发性高血压及肺源性心脏病的原因之 一。文献报道在 OSAS 合并肺动脉高压时，血浆肾上腺髓质素（ADM） 、心钠素(ANP)均 明显增高且呈正相关14 ，康健等15发现绝大多数 OSAS 患者在睡眠呼吸暂停时均 出现一过性的肺动脉压升高，非快动眼睡眠期，肺动脉压最高值高于清醒时，快动眼睡眠 时的上升幅度明显高于非快动眼时，快动眼睡眠时的氧饱和度下降也明显高于非快动眼时， 可能与快动眼睡眠时交感神经活动亢进有关。睡

12、眠呼吸暂停时交感神经兴奋所引起的神经 体液因子分泌的变化对于肺动脉高压的形成也起了非常重要的作用。3 OS 患者肺血管重构与肺动脉高压肺血管重构也是引起肺动脉高压的重要因素。急性组织缺氧引起血管紧张度的可逆性 变化，呼吸暂停发生时，血氧明显下降，导致小动脉收缩，使肺动脉压力瞬间达到高峰， 这种每次夜间呼吸事件发生时血氧饱和度下降的程度和持续时间决定了肺动脉血管床的改 变和重塑的程度。然而，研究已证实 COPD 的慢性组织缺氧诱导结构重建，血管平滑肌细 胞的增殖和移行，血管基质沉着的增加。低氧性肺血管重建包括肌型动脉中膜平滑肌增殖 肥大、非肌型动脉肌化、内膜增厚以及外膜成纤维细胞增殖，其中以平滑

13、肌增殖为主要作 用，伴有细胞外基质合成的增加。动物实验研究发现，急性缺氧时表现为全身血压的下降， 右室压增高，而将鼠进行 5 w 的慢性间歇性暴露于低氧环境，鼠全身血压和肺动脉压轻 中度增加，左室间隔增厚，右室增厚16 ，亦证明呼吸事件时发生血氧饱和度下降可以产 生明显的肺血管收缩，易发生肺血管结构重建，OSAS 和 COPD 的共同存在，加速了血管 的重塑，使肺动脉高压的发生更早且更严重。低氧刺激红细胞增生，可造成红细胞增多症，血液黏滞度增高，血流阻力增大，血管 切压增大，引起血管收缩反应增强，导致肺动脉高压。关于红细胞容积增加和肺动脉压的 增加是有争议的，有学者认为，红细胞增加和肺动脉高压

14、仅发生于白天持续低氧血症的病 人。乔华等17对慢性阻塞性肺疾病合并睡眠呼吸暂停综合征患者血液流变学研究发现， 观察组治疗前全血低切、中切、高切黏度、血浆黏度及红细胞压积明显高于对照组，治疗 后除全血高切黏度外，各项指标均有显著下降。由于 OSAS 病人上气道的解剖异常，肥胖、低通气、长期反复的睡眠呼吸暂停，导致 病人出现慢性低通气，慢性肺泡低通气的最重要结果是肺动脉高压，特别是在合并 COPD 患者，白天动脉血气异常，此种情况单纯应用经鼻持续气道正压无法纠正与睡眠有关的低 氧血症，必须给予氧气补充或应用 BIPAP 呼机机治疗，在最严重的病人（白天 PaO255 mmHg）必须在夜间呼吸机辅助

15、通气的基础上给予常规氧疗（大于或等于 16 h） 18 。总之，在单纯 OSAS 患者即可发生肺动脉高压，而合并 COPD 后由于低氧和肺血管结 构的重建等因素的加重使肺动脉高压的发病率明显增加，OS 患者两种疾病并存，在 PAH 的形成过程中起相互的促进和协同作用，使病情更加恶化。 【参考文献】 1 金倩;氯地酊联合激光治疗痤疮 158 例疗效观察J;广东医学;1997 年 10 期 2 董新亭,李卫莉,张随学;自拟粉刺消治疗痤疮 126 例J;中国中医药科技;1999 年 06 期 3 查旭山,陈修飏;寻常痤疮治疗体会J;江西中医药;http:/ 年 05 期 4 张随学 ,谭正辉 ,孙叶梅 ,李梅 ,俞玉芳 ,韩峰;3003 例痤疮患者特征分析与控制对策J; 中华医学美学美容杂志;http:/ 年 06 期 5 刘勇,王冬梅;痤疮的药物治疗J;临床医药实践杂志;2003 年 09 期 6 高宜云;痤疮从肝论治J;中医药临床杂志;2004 年 03 期 7 欧其平,林维山;中西医结合治疗痤疮J;中华皮肤科杂志;2004 年 09 期 8 陈五一;痤疮辨治体会J;世界中医药;http:/www.xtd- 年 03 期 9 雷放;中药热敷治疗痤疮有效J;新中医;http:/ 年 09 期 10 李东华;异维生素 A