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1、漳 州 卫 生 职 业 学 院 教 案课程名称: 药物分析编号:授 课对 象系别: 药学系层次: 大专班级: 2014 级高职药学3、4 教 学方 式讲授 讨论示教其他课 程类 型理论课 实验课见习课其他题 目第 6 章 胺类药物的分析课时安排4 (180min) 教 学目 的要 求1、掌握盐酸普鲁卡因、对乙酰氨基酚、肾上腺素、盐酸麻黄碱的鉴别和含量测定2、理解盐酸普鲁卡因、对乙酰氨基酚、肾上腺素、盐酸麻黄碱的结构与性质3、了解本类药物的特殊杂质检查教 学 内 容重点(*)难点(#)疑点(?)时间分配(分 钟) 提问 /举例 /教具复习旧课、导入新课一、胺类药物的分析1 、结构与性质2、鉴别试
2、验3、杂质检查4、含量测定二、苯乙胺类药物的分析1、结构与性质2、鉴别试验3、杂质检查4、含量测定三、苯丙胺类药物的分析#* #* #* PPT 讨论、思考题、作业:参考书目:药物分析主编张士清孟彦波科学出版社药物分析主编牛彦辉人民卫生出版社漳 州 卫 生 职 业 学 院 教 案第1 页第一节芳胺类药物的分析常见的芳胺类药物对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构酰胺类药物的基本结构SOONHCOCH3CH3CONHNHCOCH3C2H5OHONHCOCH3NHCR2OR1R3R4CONHCH2CH2N(C2H5)2H2NHClH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2 HCl盐酸普鲁卡因COOR2NR1
3、H漳 州 卫 生 职 业 学 院 教 案第 2 页一、结构与性质(一)具有芳伯氨基或潜在的芳伯氨基,可用重氮化偶合反应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量,可与芳醛发生缩合反应,易氧化变色。(二) 酯键或酰胺键易水解(三)具脂烃胺侧链,弱碱性,可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应进行鉴别或非水碱量法测定含量。(四)游离碱易溶于有机溶剂,其盐可溶于水。(五) 某些特征取代基(如酚羟基)的反应(六) UV (七) IR 二、鉴别试验(一)重氮化 偶合反应芳香第一胺类鉴别反应NHCOCH2N(C2H5)2 CH3CH3HClArNH2HCl NaNO2重氮盐漳 州 卫 生 职 业 学 院 教 案第 3 页直接:盐
4、酸普鲁卡因、对氨基水杨酸钠、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因ChP(2015)鉴别 (1)本品显芳香第一胺类的鉴别反应(附录)取供试品约50mg,加稀盐酸1m1,必要时缓缓煮沸使溶解,放冷,加0.1mo1/L 亚硝酸钠溶液数滴,滴加碱性-萘酚试液数滴,视供试品不同,生成由橙黄到猩红色沉淀。间接:对乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、贝诺酯对乙酰氨基酚ChP(2015)鉴别 (2)取本品约0.1g,加稀盐酸5m1,置水浴中加热40 分钟,放冷;取 0.5m1,滴加亚硝酸钠试液5 滴,摇匀,用水 3ml 稀释后,加碱性 -萘酚试液 2m1,振摇,即显红色。(乳白色盐酸丁卡因H 2NaNO) (二)
5、三氯化铁反应对乙酰氨基酚橙黄猩红色萘酚OH-对氨基酚对乙酰氨基酚、HCl漳 州 卫 生 职 业 学 院 教 案第 4 页(三)与重金属离子反应1. 与铜和钴离子反应黄色蓝紫色硫酸铜盐酸利多卡因氯仿碳酸钠亮绿色细小盐酸利多卡因H 2CoCl2羟肟酸铁盐反应棕黑色)暗棕色羟肟酸铁(紫红色羟肟酸盐酸普鲁卡因胺322FeClOH3与汞离子的反应黄色)(盐酸利多卡因、3HNO 23NOHg(碘仿臭气,黄色乙醇乙醇苯佐卡因32CHINaOHINaOH(五)制备衍生物测熔点1三硝基苯酚衍生物盐酸利多卡因ChP(2000)鉴别 取本品 0.2g,加水 20ml 溶解。(1)取溶液 10ml,加三硝基苯酚试液1
6、0ml,即生成沉淀;滤漳 州 卫 生 职 业 学 院 教 案第 5 页过,沉淀用水洗涤后,干燥,依法测定(附录C) ,熔点为228232,熔融时同时分解。盐酸布比卡因ChP(2015)2. 硫氰酸盐衍生物盐酸丁卡因ChP(2015)鉴别 (1)取本品约 0.1g,加 5%醋酸钠溶液 10ml 溶解后,加 25%硫氰酸铵溶液 1ml,即析出白色结晶;滤过,结晶用水洗涤,在 80干燥,依法测定,熔点约为131。(六) UV 盐酸布比卡因ChP(2015)鉴别 (2)取本品,精密称定,按干燥品计算, 加 0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml 中含 0.40mg的溶液,照分光光度法测定,在 263n
7、m 与 271nm 的波长处有最大吸收;其吸收度分别为0.530.58与 0.430.48。漳 州 卫 生 职 业 学 院 教 案第 6 页(七) IR 盐酸布比卡因ChP(2015)鉴别 (3)本品的红外光吸收图谱与对照的图谱一致。三、杂质检查(一)对乙酰氨基酚1. 有关物质杂质来源中间体、副产物及分解产物检查方法TLC 对氯乙酰苯胺杂质对照品法其他杂质参比杂质对照品法2. 对氨基酚杂质来源中间体、水解产物反应原理兰色亚硝基铁氰化钠对氨基酚OH检查方法对照法取本品 1.0g,加甲醇溶液( 12)20ml 溶解后,加碱性亚硝基铁氰化钠试液 1m1,摇匀,放置 30min;如显色,与对乙酰氨漳
8、州 卫 生 职 业 学 院 教 案第 7 页基酚对照品 1.0g 加对氨基酚 50 g 用同一方法制成的对照液比较,不得更深( 0.005) 。%005.0%1000.11050%1006供试品量允许杂质存在的最大量L2. 盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查杂质来源水解产生检杂质来源水解产生查方法TLC 杂质对照品法%2 .1%100105.2101030%1003供试品量允许杂质存在的最大量L精密量取本品,加乙醇稀释使成为每1ml 中含盐酸普鲁卡因2.5mg 的溶液,作为供试品溶液。取对氨基苯甲酸对照品,加乙醇制成每 1ml 中含 30 g 的溶液,作为对照品溶液。取上述两种溶液各10
9、l,分别点于含有羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶 H 薄层板上,用苯-冰醋酸-丙酮-甲醇(141 1 4)为展开剂,展开后,取出晾干, 用对二甲氨基苯甲醛溶液 (2对二甲氨基苯甲醛乙醇溶液100ml,加冰醋酸 5ml 制成)喷雾漳 州 卫 生 职 业 学 院 教 案第 8 页显色。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点,其颜色与对照品溶液主斑点比较,不得更深。四、含量测定(一)亚硝酸钠滴定法1. 原理具芳伯氨基的药物具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物,如具酰胺基药物(对乙酰氨基酚等)经水解,芳香族硝基化合物(如无味氯霉素)经还原,也可用本法测定。在盐酸存在下,重氮化反应的
10、机理为:NaNO2+HClHNO2+NaCl HNO2+HCl NOCl+H2O NO2 + 6HNH2 + 2H2ONHCOR + H2ONH2 + RCOOHH+漳 州 卫 生 职 业 学 院 教 案第 9 页K1 300 K2 加入 KBr ,可增大被测溶液中NO+的浓度,所以能加快重氮化反应速度(2)酸的种类及其浓度在不同酸中重氮化反应的速度为:HBrHCl H2SO4 HNO3 盐酸1:2.56;加入盐酸: 重氮化反应速度加快; 重氮盐在酸性溶液中稳定; 防止生成偶氮氨基化合物,而影响测定结果NN+Cl- 快NNOH快NNOH慢NO+Cl-NH2OHNOBrHBr 2OHNOClHC
11、lHNO22漳 州 卫 生 职 业 学 院 教 案第 10 页(3)室温条件下滴定1030(4)滴定速度:先快后慢滴定管尖端插入液面下2/3 处,滴定液一次大部分放下,近终点时方改为慢速滴定3. 指示终点的方法(1)永停滴定法用作重氮化法的终点指示时,调节R1 使加于电极上的电压约为 50mV。取供试品适量,精密称定,置烧杯中,除另有规定外,可加水 40ml 与盐酸溶液( 12)15ml,而后置电磁搅拌器上,搅拌使溶解,再加溴化钾2g,插入铂铂电极后,将滴定管的尖端插入液面下约2/3 处, 用亚硝酸钠滴定液 (0.1mol/L或 0.05mol/L)迅速滴定,随滴随搅拌,至近终点时,将滴定NN
12、+Cl- + H 2NNN NH + HCl漳 州 卫 生 职 业 学 院 教 案第 11 页管的尖端提出液面,用少量水淋洗尖端,洗液并入溶液中,继续缓缓滴定,至电流计指针突然偏转,并不再回复,即为滴定终点。(2)电位法USP(24)(3)外指示剂法KI淀粉糊剂或试纸2NaNO2+2KI+4HCl 2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O (4)内指示剂法中性红 不可逆指示剂4. 测定方法盐酸普鲁卡因ChP(2015)取本品约 0.6g,精密称定,照永停滴定法,在1525,用亚硝酸钠滴定液( 0.1mol/L)滴定。每 1ml 亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于 27.28mg的 C
13、13H20N2O2 HCl (二)非水溶液滴定法脂烃胺侧链,具弱碱性(三)紫外分光光度法漳 州 卫 生 职 业 学 院 教 案第 12 页对乙酰氨基酚在0.4氢氧化钠溶液中,于257nm 波长处有最大吸收,其紫外吸收光谱特征,可用于其原料及其制剂的含量测定。对乙酰氨基酚ChP(2015)取本品约 40mg,精密称定,置 25ml 量瓶中,加 0.4氢氧化钠溶液 50ml 溶解后,加水至刻度,摇匀, 精密量取 5m1,置 100ml 量瓶中,加 0.4氢氧化钠溶液 10m1,加水至刻度,摇匀,在 257nm的波长处测定吸收度, 按 C8H9NO2 的吸收系数为 715 计算,即得。原料药吸收系数
14、法(四)比色法中性条件下的重氮化反应%100100%1 1scm mVnlEA百分含量Anm处测定棕红色化合物,磺酸钠萘醌,盐酸普鲁卡因482421max94pH漳 州 卫 生 职 业 学 院 教 案第 13 页第二节苯乙胺类药物的分析苯乙胺类药物的基本结构常见的苯乙胺类药物一、结构与性质1. 脂烃胺基侧链,显弱碱性2. 酚羟基,易氧化变色,可发生三氯化铁反应HOCHOHCH2NHCH3 HCl盐酸去氧肾上腺素HOHOCOHHCH2NH2重酒石酸去甲肾上腺素CCCOOHCOOHOHHHHOHOHOCOHHCH2NHCH3肾上腺素R1CHCHNHR2OHR3漳 州 卫 生 职 业 学 院 教 案
15、第 14 页3. 具手性碳原子,具旋光性4. 溶解性游离碱难溶于水,易溶于有机溶剂,其盐可溶于水5. UV 6. IR 7. 取代基:具芳伯氨基的盐酸克仑特罗可用重氮化偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。二、鉴别试验1. 三氯化铁反应2. 氧化反应3. 与甲醛硫酸反应4. UV 与 IR 5. 与亚硝基铁氰化钠反应(Rimini 反应)脂肪族伯胺的专属反应HOCHOHCHCH3NH2CH(OH)COOHCH(OH)COOH红紫色丙酮亚硝基铁氰化钠重酒石酸间羟胺NaHCO3漳 州 卫 生 职 业 学 院 教 案第 15 页三、杂质检查(一)酮体的检查杂质来源原料残存检查方法比较法(含量测定法)
16、检查原理利用酮体在 310nm波长处有最大吸收,而药物本身在此波长处几乎没有吸收, 规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。(二)有关物质检查盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇等药物检查方法: TLC 中高低浓度对比法配制两种浓度对照溶液(三)盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查检查方法:纸色谱法( PC)分离后,洗脱,照分光光度法于 232nm波长处测定吸收度,控制吸收度以控制有关双胍的量四、含量测定(一)非水溶液滴定法原料药脂烃胺基侧链,显弱碱性漳 州 卫 生 职 业 学 院 教 案第 16 页第 3 节苯丙胺类药物的分析一、结构特点与性质基本结构为:典型药物:性质:1.性状与溶解性:白色结晶性粉末2.弱酸性:马来酸是较强的有机酸3.叔胺的性质:可与枸橼酸 -醋酐溶液反应;具有弱碱性,可用非水溶液滴定法测定含量4.紫外吸收特征:苯环和吡啶环在紫外光区有特征吸收二、鉴别试验(一)顺丁烯二酸的还原反应漳 州